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太长不看版
（要点总结）
本篇主要介绍了免疫中游信号通路中的重要的IL-12家族和IL-17家族。
· IL-12家族：包括 IL-12、IL-23、IL-27、IL-35 以及IL-39，负责参与调节T细胞的分化和功能。其中IL-12和IL-23宛如“双生花”，两者共享同一个p40亚基、受体复合物共享IL-12Rβ1链。其中IL-12负责驱动Th1细胞分化，而IL-23负责维持和扩增Th17细胞。全球在研项目主要选择靶向IL-23单独的p19亚基，或靶向IL-12和IL-23的共同p40亚基。
·IL-17家族：由Th17细胞在受到IL-23刺激后分泌产生，主要在抵御外界病原体和快速启动炎症反应中发挥作用。IL-17异常将驱动持续炎症反应，引发银屑病、类风湿关节炎、强直性脊柱炎等自免疾病。因此IL-23/IL-17轴是这些疾病的公认核心通路。全球目前仅有4款IL-17/IL-17R靶向药上市，其中智翔金泰的赛立奇单抗是首款上市的国产IL-17单抗，紧随其后的是正在我国NDA的康方生物的古莫奇单抗。由于最新研究发现IL-17家族存在“后门机制”，因此针对关联性的新型靶点探索（例如：SHP2蛋白），或开发IL-17与其他靶点联合的双抗/多抗（例如：IL-17+BAFF/IL-25/IL-23）也成为了热门方向。
（接上篇）
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免疫治疗的中游靶点：
IL-23/17轴
（1）IL-12家族（L-12/IL-23/IL-27/IL-35/IL-39）
IL-12（白细胞介素-12）家族：是一类参与调节T细胞的分化和功能的细胞因子，家族成员包括 IL-12、IL-23、IL-27、IL-35 以及IL-39，该家族最大的特点在于：所有成员都是由两个不同的亚基（α链+β链）通过二硫键连接形成的异源二聚体。
在IL-12家族成员中，IL-12和IL-23的关系最为密切，两者不仅共享同一个p40亚基，受体复合物也共享IL-12Rβ1链，而且两者在功能上存在协同作用：IL-12负责驱动Th1细胞分化（能引发针对细胞内病原体的免疫反应和炎症），而IL-23负责维持和扩增Th17细胞（能引发针对细胞外细菌和真菌的免疫反应和炎症），两者均是引发自身免疫性疾病及炎症疾病的重要细胞因子。
靶向药物进展：全球目前有8款IL-12家族的创新靶向药上市，其中2009年上市的乌司奴单抗另有多款仿制药上市，已上市产品的适应症集中在溃疡性结肠炎、银屑病关节炎、克罗恩病、斑块状银屑病等自身免疫疾病方面。
上市产品在靶点选择方面大多选择靶向p19亚基，通过阻断IL-23- Th17通路来发挥炎症抑制作用，可减少抑制其他通路带来的副作用；而强生的乌司奴单抗和康方生物的依若奇单抗选择靶向p40亚基，通过同时阻断IL-12- Th1通路和IL-23- Th17来发挥双重途径的混合抗炎效果。
总体而言，靶向p19亚基或p40亚基各有其优缺点：靶向p40亚基适合混合炎症性疾病，但可能带来更广泛的免疫抑制；靶向p19亚基则更适合Th17介导的疾病，且安全性更高，但适应症范围相对较窄。临床选择需根据具体疾病机制和患者情况权衡。
（2）IL-17家族
IL-17（白细胞介素-17）：由辅助性T细胞17（Th17）在受到IL-23刺激后分泌产生，主要在抵御外界病原体和快速启动炎症反应中发挥作用。IL-17家族共有6个成员（从IL-17A到IL-17F）以及5大受体（从IL-17RA到IL-17E），IL-17家族亚型通常需与二聚体受体结合才能发挥功能（例如：IL-17A和IL-17F的信号转导需要IL-17RA和IL-17RC两种受体形成异源二聚体才能进行）。
当IL-17的产生或调控出现异常时，它会持续驱动炎症反应，攻击自身组织，成为多种疾病的核心推手，包括：银屑病、类风湿关节炎、强直性脊柱炎等，正因如此，IL-17成为了这些疾病的公认核心靶点。
IL-17家族亚型及其二聚体受体
不过最新研究发现，IL-17信号通路存在一个过去未知的“后门”机制，表现为IL-17受体在炎症驱动下，可不依赖于IL-17而发生自激活。该通路可以解释为何IL-17相关炎症反应可以长期慢性存在，也可以解释为何IL-17的疗法在某些慢性炎症疾病中效果不佳或失效。因此针对关联性的新型靶点探索（例如：SHP2蛋白），或开发IL-17与其他靶点联合的双抗/多抗也成为了热门方向。
靶向药研发现状：全球目前仅有4款IL-17/IL-17R靶向药上市，其中智翔金泰的赛立奇单抗是首款上市的国产IL-17单抗，紧随其后的是正在我国NDA的康方生物的古莫奇单抗（Gumokimab/AK111）。以上产品的适应症主要集中在银屑病、强直性脊柱炎两大领域。
全球首款IL-17靶向产品布罗利尤单抗（Brodalumab）通过靶向IL-17的通用型受体IL-17RA，可以广泛阻断IL-17家族的信号通路；比奇珠单抗（商品名：倍捷乐®）是全球首个且唯一获批的 IL-17A 和 IL-17F 双靶点抑制剂，其最大特点是较低的维持期给药频率（每8周一次）。后续在研项目中，IL-17与其他靶点联合的双抗（例如：BAFF、IL-25、IL-23）也在陆续探索中。
To be continued……
注：本资料所载来源被认为是可靠的，但常旸基金不保障其准确性和完整性，相关分析推测可能会根据后续研究做出更改。
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