吹灌封技术在制药行业的监管现状及发展前景

吹灌封( blow-fill-seal，BFS) 技术是指通过一体化设备将塑料粒料加热挤出，在同一设备内完成药品包装容器的吹塑成型、药液灌装及容器封口，且能提供无菌保障的自动化生产技术^［1-3］。BFS 技术最早源于1963 年欧洲的一项专利申请，全球第一台 BFS 机器于1964 年推出。20 世纪 70 年代初，制药行业开始使用BFS 技术进行生产，并在 20 世纪 80 年代末得到广泛应用，尤其是在制药和医疗产品包装领域^［4-5］。我国BFS 技术的发展则较为波折，20 世纪 80 年代我国尝试引入 BFS 技术用于生产滴眼剂，但由于缺乏专业指导和监管，推广使用效果并不理想。进入 2000 年，随着理念和法规的不断完善，BFS 技术的应用在我国得到复苏和成长^［6］。

目前，BFS 技术主要应用于无菌液体制剂生产，可满足 0.1～1 500 mL 容量产品的无菌生产需求^［7］，包括注射剂、滴眼剂、吸入制剂、冲洗剂等。BFS 技术生产的包装系统主要有内封式聚丙烯输液袋、塑料安瓿等，所用塑料材质分为聚丙烯和聚乙烯。此外，BFS 技术还可以实现高度自动化和连续化生产，提高生产效率和产品质量。本文从技术特点、国内外监管现状及未来发展等 3 个方面系统总结和分析，旨在推动 BFS 技术在国内制药行业的应用和发展。

吹灌封技术中容器成型、药液灌装、容器封口在同一设备上完成。从微生物学角度来说，容器从成型到封口，极少暴露在开放环境中，从而起到无菌保障效果^［8］。

BFS 主要工艺流程分为 5 步^［9］，具体如下: ①挤出。塑料粒料经加热挤出，生成管坯，进入打开的吹塑模具; ②成型。主模具合拢，同时将容器底部密封，使用无菌压缩空气和( 或) 真空系统将管坯制成容器; ③灌装。经计量单元精确计量的药品，通过特制的芯轴单元被灌入容器; ④封口。完成药品灌装后，头模合拢，完成封口; ⑤模具打开。模具打开后，容器被输送出设备，设备开始进行下一个生产周期。通过传输系统，容器被送至下一工序。

吹灌封设备所用模具可分为往复式和旋转式 2 类。往复式模具通过水平或垂直方向的往复运动，实现吹瓶、灌装和封口的一体化操作。旋转式模具通过圆周运动实现连续生产，模具在旋转过程中依次完成吹瓶、灌装和封口工序。往复式模具生产速度相对于旋转式模具较慢，适合小批量生产，但该模具换模时间短，适合生产多种不同规格的产品。旋转式模具通常配备多个工位，可同时进行吹灌封操作，生产效率显著高于往复式模具，适用于大批量、高速度的生产需求，但旋转式模具初始投资较大，占地面积较大、换模时间较长。

笔者通过调研获知，目前生产滴眼剂瓶( 包括单剂量和多剂量) 的设备可选用往复式或旋转式模具，通常采用无菌灌装，属于非最终灭菌方式。生产内封式聚丙烯输液袋( 大容量注射剂) 通常选用往复式模具，采用最终灭菌方式。此外，内封式聚丙烯输液袋需配合组合盖使用。

BFS 技术从源头入手，通过封闭且自动化工艺，最大限度地减少人工干预，降低微生物、粒子污染的可能，提升了产品质量，主要表现为不溶性微粒控制效果更佳，尤其是对小粒径不溶性微粒的控制，较同类产品具有明显优势^［10-11］。

BFS 技术起源于欧美发达国家，因此国外对于该项技术的关注和认知水平高于国内。自 2010 年起，我国逐步完善了相关法规和指南。

欧洲是 BFS 技术的发源地，早在2005年，欧盟发布的《药品生产质量管 理规范》( goodmanufacturing practice，GMP ) 中就收录了BFS技术^［12］。2009 年实施的《第四卷人用和兽用药品生产质量管理规范附录 1》无菌药品制造的第 26 条和第 27条规定，用于无菌生产的吹灌封设备自身应装有 A 级空气风淋装置，在操作人员着装符合 A/B 级洁净区要求的条件下，该设备可安装在洁净度至少为 C 级洁净区环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应当达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应当达到标准。用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在 D 级洁净区环境。因吹灌封技术的特殊性，应当特别注意设备的设计和确认、在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装，以及设备关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。

欧盟 GMP 近几年多次修订 BFS 技术相关内容，2020 年版一共有 8 条规定，直至 2022 年，BFS 的要求已增加至 16 条，篇幅约是 2020 年版的 2.5 倍。在2022 年版欧盟 GMP 中，新增的部分主要包括: ①BFS设备运行过程中聚合物挤出和切割会产生微粒，而BFS 设备关键灌装区通常尺寸受限，一般不会进行动态粒子监测，因此，应提供数据证明设备的设计可确保灌装过程环境的关键区域在操作中满足 A 级条件; ②BFS 设备确认过程中识别出来的控制措施应与工厂的污染控制策略( contamination control strategy，CCS) 一致; ③BFS 的关键工艺参数应在设备确认期间确定; ④在生产过程中应采用适当的程序来验证、监控和记录BFS 关键工艺参数和设备操作; ⑤操作程序应描述如何检测和纠正吹气、成型和密封问题。被判定为不合格的包装或密封问题应记录和调查; ⑥如果 BFS 工艺包括向成型容器添加组件，这些组件应进行适当的去污处理，并采用清洁、受控的过程添加到工艺中; ⑦应根据风险制定适当的维护程序，包括对单元密封、完整性和无菌性至关重要的物品的维护和检查计划［13］。

BFS 技术的工艺特点为提供无菌保障，因此如何确保生产工艺中关键工艺区域的洁净环境是监管部门需要重点关注的内容。根据欧盟 GMP 多次修订内容来看，监管部门对 BFS 技术的要求呈现出从整体到局部，从宏观到细节的转变，例如 2022 年版欧盟 GMP 对无法进行动态粒子监测的关键灌装区域提出新的要求，企业需提供数据来证明设备设计可满足洁净要求。

此外，欧洲与 BFS 无菌灌装工艺相配套的指导性技术文件相对较多，如《EMEA 直接接触塑料包装材料指导原则》《溶液剂型产品灭菌方法选择的决策树》《药品生产中计算机处理系统的验证指南》等。由此可以看出，BFS 技术在欧洲发展较为成熟，欧盟药品管理部门对 BFS 技术拥有较为系统的法规和技术要求。

美国是无菌药品制造和消费大国，也是BFS 技术应用较为规范的国家。美国食品药品管理局( Food and Drug Administration，FDA) 、《美国药 典》( United States Pharmacopeia，USP) 及相关技术报告等都对 BFS 技术进行了系统阐述。FDA 无菌药品行业指南附录 2 吹灌封技术中详细阐述了设备设计和空气质量、验证/确认、批生产的监测和控制三方面内容，其中设备设计的环境要求与欧盟 GMP 表述类似^［14］。USP〈1116〉洁净室和其他受控环境的微生物学评价中也提到 BFS 技术，从微生物角度来说，该技术从容器成型到封口的过程不间断工作，使得药品极少暴露在环境中，从而获得无菌效果，认为该技术生产的药品污染率可低至 0．001%^［15］。美国注射剂协会( Parenteral Drug Association，PDA) 发布的第 77 号技术报告《运用吹-灌-封技术制造无菌药品》多角度、全方位地对 BFS技术进行描述和指导，为用于制造无菌药品的 BFS 技术提供专业的建议，以期帮助使用该技术的企业从BFS 操作的角度解释国际标准和监管指导^［16］。

我国 2010 年版 GMP 在附录 1 无菌药品中首次收载了 BFS 技术^［3］。规范第五章 BFS 技术的第十七条主要针对 BFS 设备所处洁净区等级及环境要求进行控制，第十八条强调应当特别注意 BFS 设备的设计和确认、工艺验证、人员培训以及关键区域的操作。2025年 3 月，国家药监局发布 GMP 无菌药品附录( 征求意见稿)^［17］，征求意见稿中 BFS 技术相关内容大幅度增加，与欧盟 2022 年版 GMP 关注点基本一致。

2012 年，国家工业和信息化部《医药工业“十二五”发展规划》中明确提出: “鼓励有助于提高生产质量水平的先进设备的应用，在注射剂领域，鼓励引进、使用、消化吸收‘吹瓶—灌封—封口’三位一体技术”。随着国家政策的提出，2017 年中国医药包装协会推出《吹灌封一体化( BFS) 输液技术指南》^［1］，该指南主要关注 BFS 技术生产的输液产品，从 BFS 技术特点、BFS输液生产工艺流程及验证、所用粒料及组件、BFS 输液质量特点 4 个方面对 BFS 技术生产的输液产品各环节进行了规范，有效推动了 BFS 技术在国内输液制造领域的应用。2022 年中国医药设备工程协会发布团体标准《采用吹灌封( BFS) 技术生产无菌产品通用技术要求》^［2］，对标 PDA 第 77 号技术报告，详述了 BFS设备分类及应用，对 BFS 技术相关的设计要求、确认与验证、设备运行及质量风险评估进行了详尽的表述和指导，进一步加强了国内生产企业对 BFS 技术的了解，促进行业发展。

《中华人民共和国药典》是国家药品标准体系的核心，是药品生产、检验、使用、监管必须遵循的基本法典，2025 年版《中华人民共和国药典》更加注重吸纳创新成果、完善架构体系^［18-19］，在四部通则 9624 药品包装用塑料材料和容器指导原则中涉及 BFS 技术的相关内容，包括 BFS 技术的定义、应用以及所用塑料粒料应满足的要求。2010 年至今，我国 BFS 技术相关法规不断完善和更新，国内法规要求逐步与国际标准要求持平，体现了我国对 BFS 这一先进技术的重视。

BFS 技术在输液瓶、安瓿、滴眼剂瓶方面已有广泛应用，被制药行业普遍接受。但对于温度敏感类、氧气敏感类制剂，如何采用 BFS 技术生产适用的包装系统是制药行业亟待解决的问题，也是未来发展的方向，以实际需求推动技术发展。

目前采用 BFS 工艺生产的产品多以单一材质的安瓿、滴眼剂瓶为主，以低密度聚乙烯安瓿为例，该包材阻隔性能相对较差，对于氧气敏感类药物不适用。国外对于需要高阻隔性能的包装系统，可提供 BFS 共挤工艺，得到多层共挤材料组成的BFS 容器。该容器具有出色的阻隔水蒸气和气体的性能，可保护敏感液体制剂不受环境影响。

大部分生物制剂对温度、湿度、光照等环境因素较为敏感，以温度影响最为显著。过高的温度可能破坏制剂的稳定性及功能，尤其在长时间暴露的情况下。从 BFS 生产过程来看，塑料粒料在高温下熔化，温度约为 160 ℃，随后被挤出并吹制成瓶。容器成型后，注射针头将制剂填充到瓶中，然后密封并取模。整个 BFS 工艺周期非常短，仅需几秒，相关工艺温度对制剂的影响有限。有研究实例证明，BFS 工艺并不会影响温度敏感类生物制品的效力^［20］。此外，目前国外研发 Cool-BFS 技术，通过在灌装前后冷却刚成型的容器，保护疫苗等制剂免受传统 BFS 工艺的高温影响。尽管如此，实际使用时仍应验证 BFS 工艺生产产品在有效期内的稳定性。

目前采用 BFS 技术生产的大多为输液瓶、安瓿等常规形制包材，对于特殊部位、特殊用途制剂而言，需要特定形制包材提供更加适配的功能性，例如波纹管包装系统。采用 BFS 技术生产的波纹管包装系统可直接用作涂抹器，例如用于阴道和直肠涂抹。波纹管包装系统的易压缩性使其成为定量凝胶或软膏的理想选择。该包装系统的主要优点包括: ①与传统的软管包装相比，这种功能性形状更方便用户使用; ②集成涂抹器。在吹塑-灌装-封口过程中直接成型涂抹器; ③敏感应用的理想选择。非常适合敏感区域凝胶和其他物质的配料，确保卫生和方便。

本文通过介绍 BFS 技术的工艺特点及应用、梳理国内外相关法规、总结国内外 BFS 技术的监管现状，发现 BFS 技术在制药行业应用较为普遍，国外法规体系较为完整，国内法规正在逐步完善。我国正处于BFS 技术创新突破期，该技术发展前景广阔，如何适用于温度敏感类、氧气敏感类等特殊需求的制剂还有待进一步研究。BFS 技术作为一种先进的无菌保障技术，行业及监管部门进一步加强宣传和管理必将推动该技术的高速发展和科学使用，进而提升我国无菌药品生产工艺水平。