背景与研究意义
生理药代动力学（PBPK）模型作为模型引导的药物开发（MIDD）的核心机制基石，已深入贯穿于现代新药研发的整个生命周期。从评估药物-药物相互作用（DDI）风险、优化儿科及肝肾功能受损等特殊人群的给药方案，到支持临床研究豁免，PBPK 模型的应用版图正在不断扩张。然而，挑战也随之而来。近年来，欧洲药品管理局（EMA）等监管机构的审查指出，许多提交的 PBPK 模型并未达到其预期应用的合规标准。
《CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology》最新发布的PBPK建模最佳实践白皮书，对齐 ICH M15 原则，为模型的开发、评估和应用提供了标准化的实操指南。
6 个核心步骤
前期规划 (Planning)
明确核心目标： 模型开发的第一步是必须清晰定义“感兴趣的问题 (QoI)”和“使用语境 (CoU)”。
对齐 ICH M15： CoU 直接决定了模型所需的复杂程度、数据要求以及验证的严谨性。
风险评估： 建模者需要前瞻性地评估模型影响力，并衡量“错误决策的后果 (CoWD)”，从而确定目标评估水平。
数据收集 (Data Compilation)
系统参数：目前主流的 PBPK 建模软件已经内置了大量的解剖和生理学参数，但建模人员仍需要严格检查默认参数是否适用于特定的疾病状态或目标人群。
药物参数与制剂信息：包含常见的ADME 数据。
PK 数据：需要详细记录给药途径、受试者特征及生物分析方法的性能。
模型开发 (Model Development)
建模平台：目前监管机构对成熟的商业软件或开源平台保持中立态度，但使用的软件或平台需要满足验证要求。
模型构建：推荐先利用静脉注射 (IV) 数据建立描述全身分布和消除的基础模型，再扩展建立血管外（如口服吸收）模型。
建模策略：可根据数据丰富程度，灵活采用自下而上 (Bottom-up)、由中而外 (Middle-out) 或自上而下 (Top-down) 的开发策略。
模型评估 (Model Evaluation)
验证-Verification：检查代码逻辑和公式方程是否准确。
确认-Validation：分为定性（VPC）和定量检测（包含AFE，AAFE，RMSE等参数）的双重指标，客观评估预测值与观测值的一致性。
内外部验证：严格意义上，只有成功完成了内部数据评估和独立的外部数据验证，PBPK 模型才算被全面验证。
模型应用 (Model Application)
虚拟群体：模拟必须在能够准确反映目标患者特征的虚拟人群中进行，例如儿科模型必须整合关键代谢酶和转运体的成熟曲线 (个体发育函数)。
量化变异与不确定性：纳入生理参数的个体间变异 (IIV) 或场合间变异 (IOV)，并通过足够数量的虚拟人群（500-1000名虚拟个体）来覆盖真实的临床异质性。
DDI 风险与特殊人群外推： 针对不同场景（如 DDI 预测、肝肾功能不全、首次人体试验 FIH 剂量预测），模型展现的证据效力必须能够支撑最终的临床决策。
合规文档报告 (Reporting)
递交监管机构的报告需要包含详尽的模型分析计划 (MAP)，保证透明度与可追溯性，最终的模型分析报告需要包含模型结构、输入数据、关键软件设置、验证结果以及模型的局限性。
结语
这篇文章围绕PBPK模型的规划、数据整合、模型开发、模型评价、模型应用以及规范化报告建立了一套完整的最佳实践框架，其核心思想是以Question of Interest (QoI) 和 Context of Use (CoU) 为起点，根据模型风险确定模型所需的证据强度，并遵循"fit-for-purpose"原则，使模型的可信度与决策风险相匹配。
文章强调，PBPK模型不仅需要具备良好的预测能力，更需要完整的验证、敏感性分析、不确定性分析以及透明的模型报告，从而满足ICH M15及监管机构对模型可信度的要求。作者认为，遵循这一标准化流程将有助于提高PBPK分析质量，增强监管认可度，并进一步推动PBPK在模型引导药物研发（MIDD）中的应用价值。
原文：
M. Chenel, A. Dallmann, I. Ince, et al., “ Best Practices in Physiologically Based Pharmacokinetic (PBPK) Modeling,” CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology 15, no. 7 (2026):e70295, https://doi.org/10.1002/psp4.70295IF: 3.0 Q2 B3
