论著·菁英荟研究报告|微创肝切除术治疗合并门静脉高压症可切除性肝细胞癌安全性的多中心研究——郑俊浩 杨广超 孟展志等

肝肿瘤；门静脉高压症； 外科治疗； 微创肝切除； 肝衰竭

肝硬化是肝细胞癌重要癌前病变因素^［1］。肝硬化患者中，约40%出现食管胃底静脉曲张，并最终发展为门静脉高压症^［2］。目前国际上BCLC及欧洲肝病学会发布的肝癌诊断与治疗指南都将门静脉高压症视为肝切除手术禁忌证^［3‑4］。早期相关研究结果显示：肝硬化合并门静脉高压症患者行开腹肝切除术后肝衰竭发生风险显著升高^［5］。根据中国肝癌临床分期（China liver cancer staging，CNLC）指南，合并门静脉高压症可切除性肝细胞癌的治疗方式仍存在争议^［6］。笔者中心及国内外相关研究结果均显示：经过筛选的门静脉高压症患者仍可行微创肝切除术且预后满意^［7‑10］。本研究回顾性分析2011年6月至2022年11月我国8家医学中心收治的807例（浙江大学医学院附属邵逸夫医院236例、哈尔滨医科大学附属第一医院143例、中国科学技术大学附属第一医院118例、陆军军医大学第一附属医院111例、福建医科大学附属第一医院103例、四川大学华西医院53例、复旦大学附属中山医院23例、南方医科大学南方医院20例）肝细胞癌患者的临床病理资料，探讨微创肝切除术治疗合并门静脉高压症可切除性肝细胞癌的安全性。

采用倾向评分匹配及回顾性队列研究方法。收集807例行微创肝切除术治疗可切除性肝细胞癌患者的临床病理资料；男670例，女137例；年龄为58（50，66）岁。807例患者中，173例合并门静脉高压症，设为门静脉高压症组；634例不合并门静脉高压症，设为非门静脉高压症组。两组患者性别、年龄、BMI、ASA分级、饮酒、肝炎病毒感染史、既往肝切除术、肿瘤数目、手术时期、大范围肝切除术、解剖性肝切除术、肝切除范围比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；肿瘤最大径、机器人手术系统辅助手术比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。本研究通过浙江大学医学院附属邵逸夫医院伦理委员会审批，批号为20211228‑36。患者及家属均签署知情同意书。

纳入标准：（1）行机器人手术系统辅助肝切除术或腹腔镜肝切除术。（2）术后组织病理学检查诊断为肝细胞癌。（3）临床病理资料完整。

排除标准：（1）行肝切除术且术后组织病理学检查诊断为非肝细胞癌。（2）肝细胞癌未行肝切除术。（3）合并其他大手术。（4）临床病理资料缺失。

手术方法参照文献［9，11］。患者行全身麻醉，取仰卧位，右侧抬高。建立气腹后，维持腹内压在10~14mmHg（1mmHg=0.133kPa）。通常使用4~5个Trocar进行术中操作。术中超声检查确定肿瘤位置及肝静脉走行。对于最大径<5cm的病灶，尽可能采用Takasaki提倡的Glisson鞘外解剖法行解剖性肝切除术^［12］。在肝实质离断期间，采用限制性补液法将中心静脉压维持在较低水平。应用腹腔镜下彭氏多功能手术解剖器及超声刀进行肝实质离断。对直径<2mm的小血管及胆管行电凝或超声刀凝固术。如术中遇大量出血和胆漏，对相应血管及胆管行缝合或用hem‑o‑lok夹夹闭。对直径>10mm的肝静脉采用腹腔镜下直线切割闭合器离断。

观察指标：（1）倾向评分匹配情况及匹配后两组患者一般资料比较包括性别、年龄、BMI、ASA分级、饮酒、肝炎病毒感染史、既往肝切除术、肿瘤最大径、肿瘤数目、手术时期、机器人手术系统辅助手术、大范围肝切除术、解剖性肝切除术、肝切除范围。（2）术中及术后情况：第一肝门阻断、肝门阻断时间、术中出血量、术中输血、中转开腹、手术时间、切缘情况、术后30d内死亡、术后住院时间、术后并发症情况。（3）亚组分析：行大范围肝切除术、非大范围肝切除术、解剖性肝切除术、非解剖性肝切除术的门静脉高压症组和非门静脉高压症组患者手术时间、术中出血、术后住院时间情况。

评价标准：微创肝切除术为腹腔镜肝切除术或机器人手术系统辅助腹腔镜肝切除术。门静脉高压症诊断标准：（1）巨脾，超声检查脾脏长轴>13cm。（2）PLT计数<100×10⁹/L或WBC计数>4×10⁴/L。（3）超声检查显示门静脉宽度>13mm或脾脏宽度>10mm。（4）食管静脉曲张。（5）腹水或胃镜下胃底静脉曲张确诊。符合其中≥2项可诊断门静脉高压症。微创大范围肝切除为>2个肝段或肝S1、S4a、S7、S8段切除。

应用SPSS 25.0和GraphPad Prism 8统计软件进行分析。倾向评分匹配按1∶1最近邻匹配法匹配，卡钳值设为0.001。偏态分布的计量资料以M（Q₁，Q₃）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以绝对数表示，组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法。等级资料比较采用非参数秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

807例患者中，268例配对成功，门静脉高压症组和非门静脉高压症组各134例。倾向评分匹配后，两组患者性别、年龄、BMI、ASA分级、饮酒、肝炎病毒感染史、既往肝切除术、肿瘤最大径、肿瘤数目、手术时期、机器人手术系统辅助手术、大范围肝切除术、解剖性肝切除术、肝切除范围比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。消除肿瘤最大径、机器人手术系统辅助手术因素混杂偏倚，具有可比性。见表2。

倾向评分匹配后，两组患者肝门阻断时间、术中输血比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；第一肝门阻断、术中出血量、中转开腹、手术时间、切缘情况、术后30d内死亡、术后住院时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

门静脉高压症组和非门静脉高压症组患者术后并发症，>Ⅱ级Clavien‑Dindo并发症，Clavien⁃Dindo分级（Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级），肝脏相关并发症分别为55例，15例，13、29、14、1例，37例和25例，5例，14、9、4、1例，13例，两组患者上述指标比较，差异均有统计学意义（χ²=16.39，4.38，20.72，14.16，P<0.001，P=0.036，P<0.001，<0.001）；术后低蛋白血症、腹水、肝衰竭分别为17、14、2例和7、8、0例，两组患者上述指标比较，差异均无统计学意义（χ²=3.70，1.78，2.02，P=0.052，0.266，0.498）。同一例患者可合并多种并发症。两组患者术后均无胆瘘发生。

倾向评分匹配后亚组分析结果显示：行大范围肝切除术患者中，门静脉高压症组和非门静脉高压症组手术时间、术中出血量、术后住院时间分别为243.5（174.6，296.3）min、200.0（150.0，600.0）mL、7.5（6.0，13.0）d和270.0（180.0，314.5）min、200.0（75.0，450.0）mL、7.0（5.5，10.0）d，两组患者上述指标比较，差异均无统计学意义（Z=-0.54，-1.73，-0.92，P=0.591，0.087，0.356）；行非大范围肝切除术患者中，门静脉高压症组和非门静脉高压症组手术时间、术中出血量、术后住院时间分别为170.0（120.0，227.5）min、100.0（50.0，200.0）mL、8.0（5.0，10.0）d和170.0（120.0，227.5）min、100.0（50.0，200.0）mL、7.0（5.5，9.0）d，两组患者上述指标比较，差异均无统计学意义（Z=-1.39，-0.10，1.05，P=0.164，0.992，0.296）；行解剖性肝切除术患者中，门静脉高压症组和非门静脉高压症组手术时间、术中出血量、术后住院时间分别为210.0（150.0，285.0）min、150.0（50.0，200.0）mL、8.0（6.0，9.3）d和225.5（146.3，306.8）min、100.0（50.0，250.0）mL、7.0（6.0，9.0）d，两组患者上述指标比较，差异均无统计学意义（Z=-0.75，-0.26，-0.91，P=0.452，0.795，0.359）；行非解剖性肝切除术患者中，门静脉高压症组和非门静脉高压症组手术时间、术中出血量、术后住院时间分别为173.5（120.0，231.5）min、175.0（50.0，300.0）mL、7.0（5.0，11.0）d和186.0（123.0，262.5）min、100.0（50.0，200.0）mL、7.0（5.0，9.5）d，两组患者上述指标比较，差异均无统计学意义（Z=-0.97，-1.12，-0.98，P=0.334，0.261，0.328）。

目前，国内外对于合并门静脉高压症肝细胞癌患者的治疗尚无统一标准。2022年更新的BCLC分期指南指出：不建议对肝癌合并门静脉压力升高患者行肝切除术而推荐行肝移植^［13］。然而，由于肝移植治疗费用高昂及肝源缺乏，许多患者难以负担治疗费用或在等待肝源过程中出现疾病进展^［13］。针对上述情况，目前有研究结果显示：门静脉高压症患者并非完全失去手术切除机会^{［14‑16］}。随着微创外科的发展，肝切除的微创治疗技术已经成熟^{［17‑19］}。已有多项研究结果显示：对于肝硬化患者，微创肝切除术能显著增加围手术期获益^{［20‑21］}。但对于合并门静脉高压症的肝细胞癌患者，微创技术能否提升手术安全性仍有待验证。

本研究结果显示：两组患者第一肝门阻断、术中出血量、中转开腹、手术时间、切缘情况、术后30d内死亡、术后住院时间比较，差异均无统计学意义。这提示门静脉高压症患者行微创肝切除术安全、可靠。该结果与小宗病例报道研究相似^［7，10］。门静脉高压症组患者由于PLT水平低，术中出血风险增加。为有效控制出血，近50%患者经历第一肝门阻断，该技术可有效控制术中出血，在门静脉高压症患者中可适当应用。术中也可适当补充PLT及血浆制品，但需密切监测术后静脉血栓的形成。此外，亚组分析结果显示：门静脉高压症患者行解剖性肝切除术、大范围肝切除术均不会造成不良预后。

本研究结果显示：合并门静脉高压症肝细胞癌患者术后并发症发生风险明显升高，包括肝脏相关并发症。这可能与患者术前肝功能水平较差有关。因此，推荐术者需对合并门静脉高压症患者进行更加全面的术前评估，尤其是肝功能及营养状况的评估，可待肝储备功能好转，营养状况改善后再行微创肝切除术。本研究中门静脉高压症组患者术后肝衰竭发生风险仅为1.49%（2/134），且与非门静脉高压症组患者比较，差异无统计学意义。这与早年欧美国家报道的门静脉高压症患者肝切除术后73.3%的肝脏失代偿发生率比较有明显改善^［5］。因此，门静脉高压症不应被认为是微创肝切除术的禁忌证，经过筛选，肝功能尚佳的患者，在进行全面术前准备后仍有机会接受微创肝切除术达到根治目的。

本研究为回顾性队列研究，存在局限性，结论仍需要大样本、前瞻性研究进一步证实。门静脉高压症的金标准是门静脉压力梯度检测（肝静脉压力梯度≥10mmHg）。然而，由于该检查具有侵入性、成本高且无法进行频繁随访，因此，多数肝脏外科中心不进行此检测，而使用临床实践中广泛接受的替代标准进行定义门静脉高压症。此外，门静脉高压症患者行腹腔镜肝切除术是一项重大技术挑战，特别是对于困难部位的病变，该操作需要丰富的手术经验和技能。笔者也期待开发更实用的腹腔镜肝切除方法和设备，提高腹腔镜肝切除术在门静脉高压症患者中的安全性。

经过筛选的合并门静脉高压症肝细胞癌患者行微创肝切除术及大范围肝切除术安全、可行，但需注意术后并发症的防治。