近期，中国生物制药发布公告，附属子公司正大天晴药业集团股份有限公司(“正大天晴”)自主研发的国家1类创新药TQB3454[IDH1抑制剂]治疗伴IDH1突变晚期胆道癌III期临床研究已完成。独立数据监察委员会(IDMC)判定主要研究终点无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)均达到方案预设的优效界值。TQB3454已获中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)书面同意，将于近期就该适应症递交上市申请。这是全球第2个、国内第1个IDH1印制剂在胆道癌取得成功的III期临床研究。
试验简介
TQB3454-III-01研究(NCT05987358)是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究，旨在评估TQB3454片在既往经含吉西他滨和氟尿嘧啶类为基础联合方案治疗失败的伴IDH1突变的晚期胆道癌中的有效性和安全性。期中分析结果显示，相比对照组，TQB3454可显著降低晚期胆道癌患者的疾病进展或死亡风险，显著延长患者的PFS和OS。其安全性数据与已知风险一致，未发现新的安全性信号。计划于今年开展的的国际权威学术大会公布详细研究数据。
胆道癌治疗现状
胆道癌(BTC)主要包括胆管癌和胆囊癌，约占所有消化系肿瘤的3%，2021年全球新发患者数量超过20万，且发病率呈上升趋势。BTC以腺癌为主，具有恶性程度高、预后极差的特点，5年生存率不足5%。鉴于其高度的侵袭性，多数患者在初诊时已进展至中晚期阶段，仅约10-20%的患者有根治性手术机会，且术后后复发率高达60%。IDH1抑制剂是胆道癌精准治疗的重要组成部分,但目前国内尚无针对该靶点的药物获批，临床需求亟待满足。
IDH1治病机制
IDH1全称为异柠檬酸脱氢酶1，正常情况下定位于细胞质与过氧化物酶体，是细胞能量代谢的关键酶，主要催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸（α-KG）与NADPH，前者维系细胞正常表观遗传调控与基础代谢，后者维持细胞氧化还原稳态。
IDH1基因以R132位点为主的热点突变，会让酶功能发生致癌性重构，不仅完全丧失正常催化活性，还会以α-KG为底物过量生成致癌代谢物D-2-羟基戊二酸（D-2-HG），这种物质会结构模拟α-KG，竞争性抑制DNA与组蛋白去甲基化酶活性，引发基因组全局高甲基化，进而沉默抑癌基因、阻滞干细胞或前体细胞正常分化，同时抑制抗肿瘤免疫细胞活化，最终形成免疫逃逸、异常增殖的肿瘤微环境。
IDH1抑制剂作用机制
IDH1抑制剂是一类高选择性的小分子抗肿瘤药物，仅靶向结合突变型IDH1（mIDH1）的活性位点，对野生型IDH1几乎无抑制作用，能精准阻断突变酶的异常催化功能，快速降低细胞内过量堆积的D-2-HG浓度，进而解除对去甲基化酶的抑制，逆转肿瘤细胞的表观遗传紊乱状态，重启抑癌基因转录并解除细胞分化阻滞，促使未成熟的肿瘤细胞向终末成熟细胞转化，使其丧失无限增殖能力并逐步被机体清除，同时重塑抗肿瘤免疫微环境、恢复免疫细胞监视功能，通过“阻断致癌代谢-逆转表观异常-诱导细胞分化”的通路实现抗肿瘤效果。
