【长安先导—行业观察】工程活体疗法产业解读,前沿视角

工程化活体疗法是指利用经物理、化学或遗传工程化改造的活性生物体（如细菌、病毒、细胞）作为药物载体或直接治疗媒介，用于预防、诊断或治疗人类疾病的新型生物医学技术。这一概念包含三个核心层次：其一，活体生物药（Live Biotherapeutic Product, LBP），特指含有活性生物体（不包括疫苗）的用于预防或治疗人类疾病的生物制品，目前研发主要聚焦于活细菌；其二，工程化活体生物药（engineered LBP, eLBP），即通过基因编辑、化学修饰或物理封装等手段赋予天然菌株新的或增强的治疗功能；其三，体内基因工程疗法，即通过病毒或非病毒载体在患者体内直接改造免疫细胞（如T细胞），使其获得靶向识别和杀伤病变细胞的能力。工程化活体疗法的本质特征是“药物即生命体”——其具有自我复制、环境响应、靶向趋化、持续给药等传统化学药物无法实现的独特优势，代表着药物形态从“化学分子”向“编程生命”的范式跃迁。

工程化活体疗法产业的崛起是生物技术革命与临床未满足需求深度耦合的必然产物。在技术层面，合成生物学、基因编辑（CRISPR）、高通量筛选与AI辅助蛋白设计等底层工具的成熟，使科学家能够像“编程”计算机一样“编程”微生物和细胞，赋予其感应疾病信号、原位合成药物、精准调控释放等复杂功能。在临床需求层面，恶性肿瘤、自身免疫疾病、遗传代谢缺陷、慢性炎症等重大疾病仍缺乏根治性手段，而传统药物模式在靶向性、耐药性、系统毒性等方面面临根本性瓶颈。以CAR-T疗法为例，其在血液瘤中展现出惊人疗效，但自体细胞体外改造流程长达数周、成本高达数十万美元，严重制约可及性。在经济与产业层面，全球生物医药产业正处于从“重组蛋白/单抗”时代向“细胞与基因治疗”时代转型的关键窗口，据估计细胞治疗、基因治疗与微生物组疗法相关市场将在2030年达到千亿美元量级。与此同时，工程化活体疗法代表了药物定义的根本性拓展——从“死”的化学实体进化为“活”的可编程治疗系统，这一范式革命正在重塑整个生物制药产业的竞争格局与价值链条。

当前，全球工程化活体疗法产业呈现“双轨并行、交叉融合”的发展格局。第一轨道是以工程化细菌为核心的活体生物药产业，聚焦于肿瘤治疗、代谢性疾病、炎症性肠病等领域。该领域已有多个产品进入临床试验阶段：VNP20009（减毒鼠伤寒沙门氏菌）完成Ⅰ期临床试验，APS001F（长双歧杆菌）进入Ⅰ/Ⅱ期，SYNB1934（大肠杆菌Nissle 1917改造株）启动苯丙酮尿症Ⅲ期注册临床。第二轨道是以体内CAR-T为代表的下一代细胞治疗产业，标志着活体疗法从“体外改造”向“体内编程”的战略升级。根据Nature综述数据，目前全球已有至少9款在体CAR-T候选药物进入Ⅰ期临床阶段，代表企业包括Capstan Therapeutics（CPTX-2309，LNPs递送）、EsoBiotec（ESO-T01，慢病毒载体）、Umoja Biopharma（UB-VV111，VivoVec平台）等。值得关注的是，首个体内CAR-T临床概念验证已由EsoTec完成：在复发难治性多发性骨髓瘤患者中，最低剂量组即实现4例客观缓解，其中2例达完全缓解。与此同时，工程化活体材料领域亦加速发展，水凝胶封装活菌、工程化皮肤、生物人工肝等方向涌现出Columbia/ARPA-H的25亿美元资助的ImPLANT计划等标杆项目。总体判断：产业已跨越“概念验证”阶段，进入“临床实证”与“监管准入”并行的攻坚期。

全球主要经济体正加速构建适应活体疗法特殊性的监管框架，呈现“鼓励创新”与“风险规制”双向发力的政策导向。美国，FDA通过RMAT（再生医学先进疗法）认定加速活体疗法产品审批，ARPA-H设立PRINT等专项计划支持高风险、高回报的颠覆性活体工程研究。欧盟则持续推进ATMP（先进治疗医学产品）法规的迭代升级。政策焦点正从“支持研发”转向“支持转化与支付”，活体疗法纳入医保支付的价值评估框架正成为各国监管机构的下一个攻坚方向。国内，2025年9月国务院公布、2026年5月1日起施行的《生物医学新技术临床研究和临床转化应用管理条例》（国务院令第818号）标志着我国在活体生物治疗领域的监管体系建设取得里程碑式突破。该条例明确了生物医学新技术“以临床价值为导向、以全过程风险管理为核心”的监管理念，首次在行政法规层面系统确立了“临床研究备案-转化应用审批”的两阶段准入机制。核心制度创新包括：三级甲等医疗机构为主体开展临床研究；5个工作日内向国家卫健委备案；伦理与学术双审查强制；对严重危及生命且无有效疗法疾病设优先审评通道；受试者保护与30年数据保存义务。这为工程化活体疗法的规范化发展提供了制度基石。

（一）技术路径：从“单工程化”向“多工程化”演进。 当前工程化活体疗法已形成化学工程化（细胞表面修饰、聚合物涂层）、物理工程化（微胶囊封装、磁纳米颗粒标记）、遗传工程化（基因回路、代谢通路重构）三大技术主干。单一工程化策略难以全面解决活性、靶向性、安全性三大核心问题，因此学界提出“多工程化细菌（multi-engineered bacteria）”理念，即在同一菌株中集成物理封装（如海藻酸盐微球）、化学修饰（如聚多巴胺涂层）与遗传改造（如表达IL-10、抗PD-L1纳米抗体），实现1+1+1>3的功能协同。

（二）递送系统：水凝胶封装成为突破热点。 活体药物在体内的存活率、定植效率与免疫逃逸能力是疗效瓶颈。水凝胶材料因其高生物相容性、可调孔径、pH/酶响应降解特性，成为封装工程化活菌的主流平台。海藻酸盐、壳聚糖、透明质酸、明胶甲基丙烯酰胺（GelMA）等材料已广泛应用于IBD、肿瘤、创面感染等模型的活菌递送，显著提升细菌在胃肠环境及肿瘤微环境中的存活率与治疗持续性。

（三）临床转化：体内CAR-T实现里程碑突破。 西湖大学马丽佳团队与南京大学李颜团队合作开发的AAV6-M2变体，通过单次静脉注射可在人源化小鼠体内生成高达77.5%的CD8+ CAR-T细胞，有效清除B细胞并改善狼疮肾炎症状。该载体通过进化获得靶向CD62L+T细胞的能力，且肝脏残留较野生型AAV6降低2个数量级。这是全球首个通过单次AAV注射在体内生成功能性人源CAR-T细胞的报道，为活体疗法从“个性化定制”走向“通用现货型”开辟了现实路径。

（四）器官工程：从组织修复迈向器官再造。 Columbia大学领衔的ImPLANT项目获ARPA-H最高5年、2500万美元资助，旨在开发“即用型、无需免疫抑制”的工程化肝组织。该项目整合诱导多能干细胞、生物反应器、3D打印与移植免疫耐受技术，计划五年内完成IND申报，是工程化活体组织从“修复”走向“替代”的标志性事件。

工程化活体疗法产业链尚处构建初期，但已显现出不同于传统生物药的独特分工结构。

上游：核心工具与材料层。 包括基因编辑工具（CRISPR-Cas、碱基编辑）、DNA合成与组装服务、工程化菌株/细胞株库、病毒载体（慢病毒、AAV）生产系统、功能水凝胶材料（海藻酸盐、壳聚糖、GelMA）、生物反应器与自动化发酵设备。此环节技术壁垒极高，目前主要由专业化CRO/CDMO及学术源头创新团队主导。

中游：产品研发与工程化平台层。 分为两大类型：一是平台型公司，聚焦于开发可编程的活体药物底层技术（如Umoja的VivoVec载体平台、Synlogic的合成益生菌平台）；二是产品型公司，围绕特定适应症开发工程化菌株、体内CAR-T或组织工程产品。中游核心能力体现在“多工程化整合”能力——即能否在同一产品中协同运用化学、物理、遗传工程手段解决成药性难题。

下游：临床转化与应用层。 包括具备资质的临床试验机构（三级甲等医院）、细胞制备与质检中心、商业化分销渠道及患者支付体系。与化药不同，活体疗法的“产品”与“服务”高度绑定，多数产品需依托医疗机构的专业能力完成给药及随访监测。

（一）科学瓶颈：力-电-活性的三元权衡。 工程化活体疗法的核心矛盾在于“活性维持”与“功能增益”间的张力。遗传改造可能增加细菌代谢负担、降低生长速率；化学涂层虽可屏蔽免疫识别，但也可能阻碍养分扩散与靶向趋化；水凝胶封装保护活菌，却增加制剂体积与给药难度。目前尚无普适性解决方案。

（二）安全性顾虑：活体药物的“双刃剑”效应。 工程化活菌存在基因水平转移风险、环境释放风险、长期定植的未知后果；体内CAR-T面临细胞因子风暴、神经毒性等共性问题，此外慢病毒载体存在基因组整合致瘤风险，AAV虽无整合风险但存在预存中和抗体限制及高剂量肝毒性。

（三）监管科学滞后：活体疗法的药学评价体系远未成熟：如何定义“批次一致性”？如何确定“活性效价”指标？活菌制剂的稳定性研究周期应多长？这些基础性问题尚无国际共识。我国《生物医学新技术管理条例》虽确立了制度框架，但技术指导原则体系仍待细化和完善。

（四）商业化与支付壁垒： 体内CAR-T虽大幅缩短制备周期、降低成本预期，但其病毒载体成本、质量控制投入仍然高昂；活菌制剂的规模化发酵与冻干工艺尚不成熟，单位剂量成本高于传统益生菌产品。在医保控费主基调下，活体疗法如何证明其“成本-效果”优势仍是商业化核心挑战。

（一）技术融合：从“单点突破”到“系统集成”。 未来3-5年，工程化活体疗法的核心竞争力将从“单一工程技术”转向“多工程化整合能力”。遗传回路设计、智能响应材料、精准靶向递送三大技术模块将深度耦合，催生“可编程生物治疗系统”新一代产品形态。

（二） 应用拓展：从“肿瘤”向“慢病”与“再生”跃迁。 体内CAR-T的适应症已从B细胞淋巴瘤拓展至系统性红斑狼疮等自身免疫病；工程化益生菌的应用边界从IBD、代谢病延伸至辐射损伤、肝性脑病等新领域；组织工程从皮肤、软骨修复向全功能器官（肝、肾）再造发起冲击。

（三）制造范式：从“中心化”到“分布式/自动化”。 体内CAR-T的终极目标是实现“床旁制备”；工程化活菌制剂则向冻干粉针、口服胶囊等便携剂型演进。自动化、封闭式、模块化的细胞制造系统（如生物反应器与微流控集成平台）将成为产业基础设施。

（四）监管协同：从“国别差异”到“国际趋同”。 随着美、欧、日、中相继出台针对活体疗法的专项法规，ICH层面已启动细胞与基因治疗质量标准的国际协调工程。未来5-8年，活体疗法的CMC技术要求有望实现全球统一框架。

工程化活体疗法的产业潜力根植于其根本性变革力量——它将医学干预的维度从“分子层面”提升至“细胞/生命体编程层面”。工程化活体疗法不是传统生物药的延续，而是对“药物”概念的重新定义。当前行业正处于“从实验室奇迹到临床现实”的惊险一跃之中。未来十年，决定行业领军者的关键，不是资本规模，而是对“活体”复杂系统规律的深刻理解与工程化驾驭能力。工程化活体疗法是合成生物学、基因工程、材料科学、自动化技术的交汇点，其发展水平直接体现国家在“未来生物经济”核心赛道的竞争力。中国在合成生物学、病毒载体工程化、临床资源方面具备独特优势，若能把握《生物医学新技术管理条例》实施的历史窗口，加速临床转化生态构建，完全有可能在这一颠覆性赛道实现从“跟跑”到“并跑”乃至“领跑”的历史性跨越。据行业预测，全球细胞与基因治疗市场规模将在2030年达到500-800亿美元，其中体内CAR-T及工程化微生物疗法有望占据30%以上份额。仅就体内CAR-T而言，若能将生产成本降至5万美元以下，其潜在适应人群可扩大至自体免疫病、慢性感染等百万人量级市场。

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