【行研】双靶点寡核苷酸药物偶联策略

截至目前，全球上市寡核苷酸药物共20种（不包含3款退市药物），均为单靶点，处于临床研究阶段的寡核苷酸药物管线不下于200个，临床前研究管线则更多。随着研究不断深入，单一靶点的寡核苷酸药物已逐渐不能满足多样化的临床治疗需求，尤其是在应对心脑血管疾病、乙肝和肿瘤等由多个致病因素驱动的病理状况复杂的疾病时，能同时沉默多个靶点的双靶点寡核苷酸药物可能具备更好的治疗效果。同时随着行业竞争的逐渐白热化，寡核苷酸药物逐渐迈向双靶点时代。全球范围内研发双靶点寡核苷酸药物的药企并不多，例如Alnylam和Arrowhead等国外企业，以及时安生物、大睿生物等国内企业。部分双靶点寡核苷酸药物研发管线见下（表1），可见其中进度较早的双靶点管线已经处于临床2期。随着未来进一步研究，双靶点领域热度不断攀升，首款双靶点寡核苷酸药物的获批或许只是时间问题。

双靶点寡核苷酸药物主要通过将两个单靶点寡核苷酸药物进行共价连接而成，如何将单靶点寡核苷酸有效偶联为单一的化学分子实体是化学合成双靶点寡核苷酸药物的难点之一。虽然目前关于双靶点寡核苷酸药物的研究不多，但是也有一些企业着手开展双靶点寡核苷酸药物偶联研究，并取得了一定的成果。其中较为典型、专利覆盖范围较大的是Alnylam公司2025年授权的专利MULTI-TARGETED SINGLE ENTITY CONJUGATES (US 12,221,607 B2)。

专利US 12,221,607 B2公布了GalNAc-双靶点寡核苷酸药物的三种偶联策略（图1）。策略1：正义链和反义链通过DNA linker连接为长链，由长正义链和长反义链组成双靶点寡核苷酸分子, GalNAc连接在长正义链末端。策略2：正义链通过linker连接成长正义链，长正义链与两个反义链构成双靶点寡核苷酸分子, GalNAc连接位点为长正义链的末端或者中间linker（图2）。策略3：在两条正义链（或两条反义链）添加3’-互补DNA末端以完成双靶点寡核苷酸分子的组装，两条正义链末端均连接GalNAc。

此外，Zhu Xu等人在2025年发表的文献中提出了一种基于click反应的偶联策略（图3），能有效完成双靶点寡核苷酸分子的构建。

参考资料

1. MULTI-TARGETED SINGLE ENTITY CONJUGATES (US 12,221,607 B2)

2. https://doi.org/10.1016/j.rechem.2025.102692

3. Alnylam官网

4. Arrowhead官网

5. 大睿生物官网

6. 时安生物官网

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