1. 靶点概述
白细胞介素-31（Interleukin-31, IL-31）是2004年发现的一种新型细胞因子，属于gp130/IL-6细胞因子家族。IL-31主要由活化的CD4⁺ T细胞（尤其是Th2细胞）产生，此外单核/巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等也可分泌。不同于IL-6家族其他成员，IL-31不结合gp130，而是通过独特的异源二聚体受体复合物发挥作用。
IL-31在2型炎症性疾病中发挥核心效应功能，是连接免疫激活与神经免疫通路的关键枢纽细胞因子。其最显著的病理特征是诱导瘙痒（pruritus），在特应性皮炎（AD）、结节性痒疹（PN）、大疱性类天疱疮等多种皮肤疾病中发挥重要作用。近年来，IL-31还被发现参与气道过敏、硬皮病、肿瘤瘙痒等多类疾病进程。
结构与信号转导机制
蛋白结构
IL-31前体蛋白全长164个氨基酸，N端带有23个氨基酸的信号肽；经蛋白酶切割去除信号肽后，形成含141个氨基酸的成熟IL-31。成熟IL-31具备典型四螺旋束拓扑结构，四条螺旋（αA、αB、αC、αD）呈反平行排布。分子表面存在3处独立的受体结合区域，糖基化修饰位点分布于螺旋间环区，糖基化修饰水平可直接调控其与受体复合物的结合亲和力。
IL-31属于四α-螺旋束细胞因子家族，与IL-6亚群相关。2025年发表的结构研究首次解析了IL-31的晶体结构，为靶向药物设计提供了精确的结构基础。
受体复合物
IL-31无单一功能性受体，必须结合IL-31RA/OSMRβ异源二聚体复合物才能启动细胞内信号。
IL-31RA（IL-31受体α亚基） ：是IL-31的特异性识别亚基，作为靶点药物的核心结合位点。IL-31首先结合IL-31RA。
OSMRβ（抑瘤素M受体β亚基） ：是通用共受体亚基，与抑瘤素M（OSM）共享，负责胞内信号放大。
IL-31与受体复合物的结合涉及两个不同的结合位点：第一个位点介导IL-31与IL-31RA的结合，第二个位点负责招募OSMRβ。IL-31RA和OSMRβ在免疫细胞（如T细胞、树突状细胞、巨噬细胞）和非免疫细胞（包括角质形成细胞、上皮细胞和背根神经节）中广泛表达。
IL-31蛋白结构及与受体结合示意图
来源：DOI: 10.1074/jbc.M109.049189
信号转导通路
IL-31与受体二聚体结合后，诱导胞内结构域酪氨酸磷酸化，激活三条核心下游信号通路：
（1）JAK/STAT通路（主通路）
IL-31通过JAK激酶磷酸化激活STAT（主要为STAT3和STAT5）。该通路主要介导两大核心病理效应：①调控神经瘙痒相关基因，上调TRPV1、TRPA1等瘙痒离子通道及P物质、CGRP等神经肽的表达，降低神经元瘙痒阈值，诱发持续性神经敏化；②放大2型炎症反应，促进IL-4、IL-5、IL-13、CCL17、CCL22释放，招募Th2细胞和嗜酸性粒细胞浸润，同时下调丝聚蛋白、兜甲蛋白，破坏皮肤屏障完整性。此外，JAK/STAT通路可通过诱导SOCS1/SOCS3蛋白表达形成负反馈调控。
（2）MAPK/ERK通路
IL-31通过MAPK/ERK通路同步调控神经敏化与表皮增生，是急性瘙痒和皮损增生的核心通路。IL-31激活JAK后，经Grb2-SOS激活Ras，启动Raf-MEK-ERK级联信号。
（3）PI3K/Akt通路
PI3K/Akt是IL-31诱导纤维化、维持慢性炎症的关键通路，调控成纤维细胞活化与胞外基质代谢。IL-31受体磷酸化激活PI3K，催化PIP2生成PIP3，经PDK1磷酸化激活Akt。
三条通路协同介导IL-31相关皮肤病变。从靶向策略来看，JAK抑制剂可同时阻断三条通路上游激酶；而IL-31RA单抗则从源头阻断全部三条通路激活，实现对IL-31病理信号的完全阻滞。
3. 在疾病中的作用
核心病理：瘙痒（Pruritus）
IL-31最核心的病理作用是诱导瘙痒。IL-31通过直接作用于外周感觉神经元，激活TRPV1、TRPA1等离子通道，上调神经元兴奋性，形成独特的瘙痒传导通路。IL-13和IL-31均可引发急性搔抓行为。IL-31已被确认为2型炎症性皮肤病瘙痒病理生理中的关键介质。在多种瘙痒性疾病中均检测到IL-31表达升高。
IL-31介导的瘙痒机制
来源：DOI: 10.1016/j.jid.2019.09.012
主要相关疾病
特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）：IL-31是AD的核心致病因子之一，其血清水平与疾病严重程度相关。IL-31通过诱导瘙痒-搔抓循环、促进2型炎症、破坏皮肤屏障等多重机制驱动AD病理进程。
结节性痒疹（Prurigo Nodularis, PN） ：IL-31在PN发病中发挥关键作用，靶向IL-31RA的奈莫利珠单抗(nemluvio)已获批用于PN治疗。
其他皮肤疾病：IL-31还参与大疱性类天疱疮、慢性自发性荨麻疹等多种皮肤病的发生发展。
系统性疾病：IL-31参与气道过敏、硬皮病（系统性硬化症）等疾病进程。在肿瘤领域，IL-31在不同肿瘤类型中差异表达，高表达IL-31与晚期肿瘤及严重瘙痒相关。
4.靶向药物布局
4.1已上市药物
奈莫利珠单抗（Nemolizumab，商品名Nemluvio）
奈莫利珠单抗是一款靶向IL-31受体α（IL-31RA）的单克隆抗体，通过阻断IL-31信号通路发挥作用。2024年8月获FDA批准用于成人结节性痒疹，2025年2月在欧盟获批用于12岁及以上中重度特应性皮炎及成人结节性痒疹。凭借48小时快速止痒的差异化优势，2025年首个完整商业化年度全球净销售额突破4.52亿美元。高德美（Galderma）已将该产品的销售峰值预测大幅上调。
4.2临床在研药物
Vixarelimab：一款靶向OSMRβ的单克隆抗体，通过阻断OSMRβ介导的信号传导发挥作用。在结节性痒疹的Phase 2b试验中显示出剂量依赖性的瘙痒缓解和皮损清除效果：高剂量组WI-NRS评分减少56.2%（安慰剂组仅14.5%），66.0%的患者达到临床有意义的瘙痒缓解。
ATTO-1310：Attovia Therapeutics的核心管线，靶向IL-31，目前处于临床阶段。该公司专注于IL-31（被称为“瘙痒细胞因子”）的阻断，近期完成IPO，市值约2.88亿美元。
BBT-001：Bambusa Therapeutics开发的靶向IL-4Rα×IL-31的双特异性抗体，已完成临床试验入组，预计2026年中公布顶线数据。
ZL-1503：再鼎医药开发的IL-13×IL-31双特异性抗体，已在中国获批临床，用于治疗特应性皮炎。
4.3 双特异性抗体趋势
当前IL-31靶点药物研发呈现双抗/多抗趋势。主要组合方向包括：
IL-4Rα × IL-31（如BBT-001）
IL-13 × IL-31（如ZL-1503）
OX40L × IL-31
双抗策略旨在同时阻断瘙痒（IL-31通路）和炎症（IL-4/IL-13/OX40通路），实现协同治疗效应。但需注意，双抗并非简单组合即有效——强生于2025年12月宣布终止IL-4Rα/IL-31双抗（JNJ-5939）的IIb期试验，因中期分析未达到预设的疗效标准.
4.4 兽医领域布局
IL-31靶点在宠物医疗领域也有重要布局。礼蓝动保（Elanco）的抗IL-31单抗Befrena™（tirnovetmab）于2025年12月获USDA批准，用于犬过敏性和特应性皮炎的治疗，每6-8周给药一次即可持续控制瘙痒。此前已有lokivetmab等抗IL-31单抗在兽医领域应用。
五、行业展望与战略方向
5.1 市场前景
IL-31抑制剂市场预计在未来数年将显著增长。驱动因素包括：①对IL-31在炎症性皮肤病中作用的认识不断深入；②慢性瘙痒治疗存在巨大未满足临床需求；③首个产品商业化成功验证了靶点价值。
全球瘙痒治疗市场2025年估值约103亿美元，预计2035年将达到155.8亿美元。奈莫利珠单抗首个完整年即实现4.52亿美元销售，峰值销售预期已大幅上调。
5.2 关键战略方向
（1）适应症拓展
奈莫利珠单抗已启动针对系统性硬化症和不明原因慢性瘙痒（CPUO）的Phase II临床试验。IL-31在肿瘤瘙痒、气道过敏等领域的应用也值得关注。适应症拓展将是提升靶点价值的关键路径。
（2）差异化竞争
当前竞争格局下，差异化是关键。奈莫利珠单抗以“48小时快速止痒”建立了品牌认知。后来者需在以下维度寻求突破：更长给药间隔、更好安全性、更优疗效，或通过双抗实现“瘙痒+炎症”双重阻断的协同效应。
（3）双抗/多抗开发
双特异性抗体是IL-31领域的重要发展方向，但需警惕强生JNJ-5939因疗效不足而终止的教训。双抗设计需要充分的生物学 rationale 和严谨的临床验证，而非简单的靶点组合。
（4）生物标志物与精准医疗
IL-31血清水平与疾病严重程度相关，但尚缺乏指导临床用药的预测性生物标志物。开发伴随诊断标志物、识别最有可能获益的患者亚群，将是提升药物价值的重要方向。
（5）联合治疗策略
IL-31通路与IL-4/IL-13等2型炎症通路存在协同放大效应。IL-31靶向药物与JAK抑制剂、IL-4Rα抗体等的联合/序贯治疗策略值得探索。
5.3 立项风险评估
优势：
靶点机制清晰，临床验证充分（First-in-class已上市）
瘙痒作为核心适应症，临床需求明确且迫切
差异化优势明显（快速止痒，不同于传统抗炎药物）
适应症拓展空间大
风险：
竞争日益激烈，多家企业布局双抗/单抗管线
双抗药物的临床开发存在不确定性，如强生JNJ-5939（靶向IL-31 x IL-4Rα）终止
长期安全性数据尚待积累
医保准入和定价可能影响市场渗透速度
六、总结
IL-31作为gp130/IL-6家族的特殊成员，通过IL-31RA/OSMRβ异源二聚体受体激活JAK/STAT、MAPK、PI3K/Akt三条信号通路，在瘙痒和2型炎症中发挥核心作用。奈莫利珠单抗的商业化成功（首年4.52亿美元销售额）已充分验证该靶点的临床价值和商业潜力。
当前IL-31靶点正处于从“First-in-class验证”向“Best-in-class优化”和“适应症拓展”过渡的关键阶段。双特异性抗体是主要发展方向，但需警惕简单靶点组合的临床风险。从立项角度，IL-31靶点具备清晰的生物学基础、已验证的临床路径和广阔的市场空间，是自身免疫/炎症领域值得重点布局的靶点之一。建议重点关注差异化分子设计（如长效、双抗）、适应症拓展（如CPUO、硬皮病）以及生物标志物开发等战略方向。
NOW 6.18
春有百花秋有月，夏有凉风冬有雪。
若无闲事挂心头，便是人间好时节。
