致病变异≠会得病!这篇50万人的研究,打脸了多少遗传报告?

今天的热点莫过于老特去天坛了，不过，最近基因上的进展也不少。

《Genet Med》这周发了篇系统综述，专门研究VUS怎么影响临床决策。

45篇文章翻下来，67%的研究里，VUS至少影响了部分护理决策。

影响是什么意思呢？

三种模式：有人把VUS当良性，有人当“弱阳性”，有人直接当致病。

恕哥对“意义未明”这四个字理解太浅。

文章结论写得很客气：“在大多数报告中，VUS确实会影响到至少一部分临床决策。”

说到意义不明确，外显率这事儿也挺……

《Eur J Hum Genet》这个月有篇文章，把成骨不全症的外显率算了算。

英国生物银行50万成年人，筛出115个携带COL1A1/COL1A2致病/可能致病变异的。

平均年龄55岁，正好看看这些“致病变异”到底致了多少病。

结果呢？

COL1A1的疾病外显率40.7%，COL1A2只有21.3%。

等等，致病变异，五个人里只有两个人发病？

作者给了个解释：严重早发的可能活不到成年，所以成人队列里看不到。

这个说法有道理。

但错义变异的外显率更感人，包括那些改变Gly-Xaa-Yaa重复序列的，这些在ClinVar里可都标着P/LP。

所以结论写得很直白，在人群筛查中依赖ClinVar的致病性断言，可能会高估成骨不全风险。

假如把ClinVar的P/LP当金标准去做人群筛查，然后发现一多半人根本不发病。

那检出这些变异告诉受检者的意义是……

也许问题出在检测技术上？

也许我们需要看得更清楚一点？

《Am J Hum Genet》四月底发了篇“技术贴”，主角是PacBio的HiFi长读长测序。

191个先证者，都是之前用短读长测序和其他方法测过的，专门富集了各种“难检测”的致病变异。

HiFi重新测了一遍。

481个已知致病变异，自动检出479个。

灵敏度99.6%。

只漏了两个：一个23%嵌合度的18三体，一个13%嵌合度的5.6kb缺失。

但其他嵌合变异都检出来了，说明30倍覆盖度下，HiFi对嵌合是敏感的，只是低于20%的时候……嗯。

更关键的数字在这，481个变异里有49个，之前只是“临床怀疑”，没有分子确认。

这次HiFi直接给确认了。

很多样本还是口腔拭子或者低分子量DNA，不是专门为长读长优化的那种。

照样检出来了。

文章最后说得很含蓄，HiFi有潜力成为一线检测手段，相较于目前用的众多互补技术。

Panel加WES，查不出再补MLPA，还要Sanger验证的这套组合拳……也许可以退休了。

当然前提是你付得起那个测序费用。

技术进步了，能看清变异了。

然后呢？

同一个变异，为什么有人病重，有人无症状？

《Nature Communications》五月初发了篇机制研究，聚焦16p12.1缺失。

这个CNV是神经发育障碍的经典case，也是可变表现度的典型代表。

同一个家族，同样的缺失，有人智力障碍，有人头围异常，有人啥事没有。

为什么？

研究者用iPSC模型和CRISPR编辑的细胞系，发现16p12.1缺失和遗传背景中的其他罕见变异，共同影响了神经发育基因的染色质可及性和表达。

不是单打独斗，是组团作战。

家族特异性的表型，比如抑制性神经元生成异常、神经祖细胞增殖改变，能跟头围大小的变异对上。

用CRISPR把16p12.1区域内的单个基因分别激活，可以不同程度地挽救这些缺陷。

机制是通过调控关键信号通路，中间人是转录因子FOXG1和JUN。

所以表型的可变性，不只是“表现度”或“不完全外显”那么简单。

是你的遗传背景、你独特的罕见变异组合，和这个致病CNV一起，决定了你最终的表型。cell也有相关的文献重磅Cell揭秘：为何同一种基因突变，表现出的症状(表型)却千差万别？背后“修饰基因”是关键！

如果我们不盯着单个基因，而是看一堆蛋白和代谢物呢？

《Nature Communications》同期还有一篇，英国生物银行23,776人，测了159种代谢物和2,923种蛋白。

拿来预测17种疾病的风险。

结论一：加入组学数据，所有17种疾病的预测都比只用临床指标要好。

结论二：蛋白质组学在16种疾病上都比代谢组学表现好。

结论三：同时用蛋白和代谢物，并不比只用蛋白强多少。

所以花钱测代谢组的意义是……

当然，文章也找到了一些标志物，比如前列腺癌的老熟人KLK3/PSA，还有皮肤癌的潜力新人PRG3。

还把疾病和药物、社会经济因素联系起来了。

听起来很美好。

VUS该不该影响决策，没人说得清。

致病变异的外显率，也没想象中那么高。

长读长能看到更多，但看到了又怎么解读？

单个变异解释不了表型，那就加上遗传背景，加上蛋白组学。

加来加去，不确定性从来没少过。

技术越来越高清，解读还在标清时代。

参考文献

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42120541/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42117370/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42062284/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42049032/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42106324/

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