本月《自然-生物技术》发布了一篇深度专题报道，聚焦于自身免疫病治疗领域一场技术竞赛。长期以来，自身免疫病（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎）的治疗依赖于激素和免疫抑制剂，效果有限且需长期用药。如今，从癌症战场“转战”而来的CAR-T细胞疗法和T细胞衔接器（TCE，即双特异性抗体），正以前所未有的深度和持久性清除致病B细胞，为患者带来“无药缓解”甚至“治愈”的希望。这不仅是治疗手段的革新，更可能开启我们对免疫系统认知的新篇章。需要原文的请关注后私信小编。
为什么是B细胞？
自身免疫病的本质，是免疫系统“敌我不分”，对自身组织发动攻击引起的疾病。其中，B细胞及其产生的自身抗体是核心驱动者。传统的CD20单抗（如利妥昔单抗）虽然能清除大部分B细胞，但其作用往往是暂时的、不彻底的，且需要反复给药维持免疫抑制，无法实现持久的“免疫重置”。
文章指出，深度B细胞耗竭的目标，是彻底清除体内（包括血液、淋巴结、脾脏、骨髓等“避难所”）的致病B细胞，为新生的、非致病性的初始B细胞“腾出空间”，从而实现免疫重置。这种理念的可行性基于一个关键事实：与T细胞不同，人体可以在没有B细胞的情况下生存一段时间，这为彻底清除提供了窗口期。
CAR-T与TCE，孰优孰劣？
目前，实现深度B细胞耗竭的两大主力阵营已然形成：CAR-T细胞疗法（尤其是新兴的体内CAR-T）和TCE。药企巨头们正通过巨额交易押注未来。
自体CAR-T疗法在自身免疫病中的成功，为整个领域树立了标杆。德国埃尔朗根-纽伦堡大学的Georg Schett教授团队提供了关键的概念验证。文章中提到一个里程碑式的案例：一位接受抗CD19 CAR-T治疗的年轻狼疮患者，自2021年以来一直处于无药缓解状态。如果持续到2026年，将被视为“临床治愈”。
体外CAR-T的优势在于其强大的扩增能力和组织穿透力，能够彻底清除连抗体都难以触及的“顽固”B细胞。但是问题同样明显：复杂的自体细胞制备流程、需要淋巴清除化疗、高昂的成本以及可能发生的细胞因子释放综合征（CRS），这些都限制了其在患者基数庞大的自身免疫病领域的广泛应用。
为了克服体外CAR-T的瓶颈，药企正在大力开发“体内CAR-T”技术。其核心思路是：无需提取患者细胞，直接向体内递送编码CAR的遗传物质，在体内“原位”改造T细胞。
例如，艾伯维以超20亿美元收购的Capstan Therapeutics、百时美施贵宝收购的Orbital Therapeutics，以及礼来收购的Orna Therapeutics，都专注于基于mRNA-LNP的体内CAR-T平台。中国深圳的MagicRNA公司在2025年9月公布了首个临床数据：5名难治性狼疮患者接受了CD19靶向的mRNA-LNP输注，在无需淋巴清除的情况下，实现了近完全的B细胞耗竭，且CRS均为轻中度。
但文章也指出了挑战：现有mRNA技术可能导致CAR表达时间较短，B细胞耗竭不够持久（MagicRNA研究中仅维持7-10天），且体内重编程的效率和剂量难以精确预测。宾夕法尼亚大学的Bruce Levine教授坦言，以目前的安全性数据，体内CAR-T“尚未达到自身免疫病所需的CRS安全标准”，但相信随着经验积累会实现。
TCE采取了不同的策略：不改造T细胞，而是作为“桥梁”将患者体内已有的T细胞与靶标B细胞拉在一起，借T细胞之力杀死B细胞。
这一路径同样取得了令人振奋的早期结果。Schett教授的团队使用强生的BCMA×CD3双抗（Tecvayli）治疗10名难治性自身免疫病患者，其中6人在单次治疗后实现了长达15个月的无药缓解。所有患者的B细胞抗体轻链水平都降至无法检测，表明连抗体分泌浆细胞也被成功清除。虽然8人出现CRS，但均为1-2级，且单次托珠单抗即可缓解。
Candid Therapeutics公司CEO Ken Song认为，TCE的优势在于其可预测的安全性、可放大生产以及相对便捷的皮下给药。其引进的BCMA×CD3双抗已在40多名患者中使用，仅10-15%出现轻度CRS。他认为，TCE有望通过单次治疗周期实现免疫重置。
然而，问题依然存在：最佳剂量和给药方案是什么？效果能持续多久？ Cullinan Therapeutics的首席医疗官指出，可能需要类似肿瘤治疗的高剂量才有效，且不太可能“一针永逸”。但若能用一个月的几次治疗换取两年缓解，已极具吸引力。
髓系细胞衔接器与其他创新
除了T细胞，科学家们还在尝试调动髓系细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞）来吞噬B细胞。赛诺菲以6亿美元首付款押注Dren Bio的CD20×Dectin-1双特异性髓系细胞衔接器。其理论优势在于，利用髓系细胞天然的吞噬功能，可能实现高效清除的同时，避免系统性激活T细胞所带来的CRS风险。当然，其临床效果尚待验证。
更重要的是，深度B细胞耗竭的成功，推动着人们超越B细胞本身，去探索更精细的免疫调控。文章在 Box 2 中总结了其他前沿方向：
树突状细胞疫苗：诱导抗原特异性免疫耐受。
未来格局
自身免疫病具有高度异质性，这意味着很难有一种疗法适合所有患者。
强效的CAR-T疗法更安全便捷的TCE或体内CAR-T 对于更广泛的患者群体，更安全便捷的TCE或体内CAR-T可能更适用。
对于轻中度患者，或许不需要“彻底重置”，而是采用**“免疫调光”** 策略，适度降低B细胞活性，在安全性和疗效间取得更好平衡。
正如赛诺菲的Alyssa Johnsen和百时美施贵宝的Robert Plenge所言，大药企正在多管线布局，以探索不同疾病、不同阶段的最佳解决方案。首个B细胞耗竭疗法（可能是CAR-T）有望在未来一两年内提交上市申请，而TCE也可能在本十年末跟进（before the end of the decade）。
#自身免疫#SLE#体内CAR#TCE#T细胞#双抗#nature#LNP#RNA
