鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)是引发鼠疫的烈性病原体，曾造成三次历史大流行，目前分布于全球多个活跃的自然疫源地，对人类健康与公共安全构成严重威胁。不同型别的鼠疫菌在毒力上存在显著差异，其中 0.PE4 谱系的田鼠型菌株对大型哺乳动物几乎无毒。比较低毒与高毒种群的基因组差异有助于阐明毒力的演化基础，但目前针对低毒种群仍缺乏涵盖多类型变异的系统性群体水平基因组学研究。尤其缺乏基于多种类型变异的群体基因组水平研究。
2026 年 2月27日，军事科学院军事医学研究院崔玉军课题组在《遗传》杂志上发表了题为“鼠疫耶尔森菌低毒种群基因组多样性和选择压力分析”的研究论文。该研究整合我国历年监测数据及公共数据库中来自其他国家和地区的鼠疫菌基因组序列，重建了全球范围内鼠疫菌低毒种群的精细系统发育拓扑结构和时空分布特征，揭示了其进化过程中的关键基因组变异和选择压力信号，为鼠疫监测、溯源与毒力演化机制研究提供了重要参考。
该研究主要包括 3 部分内容：
（1）低毒种群的遗传多样性和时空分布特征
该研究共纳入 169 株低毒菌株和 215 株高毒主要谱系代表菌株。结果显示，0.PE4 低毒种群各亚群分布呈现明显的地理聚集性特征：0.PE4.2 和 0.PE4.4 主要位于俄罗斯、土耳其、塔吉克斯坦等国家；0.PE4.3主要位于我国及相邻的蒙古国。其中，0.PE4.3进一步分化为 3 个具有地域特征的三级谱系：0.PE4.3.1(蒙古国)、0.PE4.3.2(我国内蒙古自治区)和0.PE4.3.3(我国四川和青海省)。系统发育分析表明，0.PE4.3.1 与0.PE4.3.2 亲缘关系较近，提示其进化可能受到地理与生态因素的影响。此外，内蒙古来源的0.PE4.3.2 亚群进一步分化为2个更细分的四级谱系，为后续精细化溯源研究提供了重要依据。
（2）低毒种群的基因组变异特征
该研究综合分析了鼠疫菌低毒种群全基因组范围内的多种变异类型，包括 SNP、Indel和大片段获得缺失。基于两两菌株间 SNP 差异的平均遗传距离评估显示，0.PE4.4 亚群遗传距离最大但样本量较小；0.PE4.3 整体遗传多样性较高，主要由不同地理来源的三个小亚群共同驱动，而各小亚群内部差异相对有限，提示不同地理区域间存在显著遗传分化。进一步与高毒种群主要谱系开展比较基因组分析，鉴定出低毒种群最近共同祖先及各亚群分支上固定的特异性变异。其中，81 个SNP、19 个Indel 和5 个大片段缺失为所有低毒菌株所共有，构成了低毒种群最近共同祖先的基因组特征。
（3）低毒种群的选择压力分析
该研究基于鼠疫菌低毒种群的遗传变异，鉴定了 4 种常见的选择压力信号：趋同进化位点、dN/dS>1、高频突变基因和种群固定变异。通过综合分析，共鉴定出 5 个受到强选择作用的基因（ail、rovA、tssH、cidA、alr），与毒力、代谢和适应性相关，推测其在鼠疫菌毒力改变中可能发挥着重要作用。
鼠疫菌低毒种群的选择压力分析
A:鼠疫菌低毒种群菌株中鉴定的分支固定变异。B:鼠疫菌低毒种群菌株中鉴定的高频突变基因或基因家族。C:高频突变基因或基因家族在鼠疫菌低毒种群菌株中的分布。
军事科学院军事医学研究院崔玉军研究员和武雅蓉博士为文章共同通讯作者，安徽医科大学张佳怡为文章第一作者。该研究得到了国家重点研发计划(编号：2024YFC2310100)和国家自然科学基金青年科学基金项目(C类)(编号：32500006)的资助。
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