溶瘤病毒行业报告_展会资讯_资讯

溶瘤病毒行业报告

1.1

溶瘤病毒定义

溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OV）是一类能特异性地在肿瘤细胞中复制，靶向杀死肿瘤细胞且不损伤正常细胞的病毒，可通过免疫介导机制发挥抗肿瘤作用[1]。这类病毒具有复制能力的肿瘤杀伤型病毒，可以依靠病毒本身的特异性在肿瘤细胞中复制而杀死并裂解肿瘤细胞，从中释放出来的病毒又可以进一步感染周围的肿瘤细胞，以此达到理想的治疗效果[2]。

1.2

溶瘤病毒作用机制

1、直接溶瘤作用：选择性复制与裂解机制。

溶瘤病毒利用肿瘤细胞的分子特征实现选择性复制：

干扰素通路缺陷：肿瘤细胞常存在干扰素信号通路缺陷，使病毒能够在肿瘤细胞中有效复制[3];
RAS信号通路异常：RAS转化的癌细胞常表现出双链RNA激活蛋白激酶（PKR）通路的缺陷，这种受损的抗病毒防御使癌细胞更易受病毒感染[3];
PI3K/Akt/mTOR通路激活：该轴的激活增强病毒内化和内体分选，促进病毒在宿主细胞内的传播[3];

2、免疫调节作用：免疫激活与协同效应。

溶瘤病毒感染可诱导免疫原性细胞死亡，其特征包括：

损伤相关分子模式（DAMPs）释放：如钙网蛋白、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、ATP等[4];
病原相关分子模式（PAMPs）释放：病毒分子作为危险信号[4];
肿瘤相关抗原（TAAs）释放：提供肿瘤特异性抗原库[4];

3、肿瘤微环境重塑：“冷”肿瘤向“热”肿瘤转换。

免疫抑制微环境转换：巨噬细胞从M2型向M1型转化[5]；
调节性T细胞（Treg）减少和功能障碍[6];
髓系源性抑制细胞（MDSC）功能抑制;
细胞因子和趋化因子调节：促炎因子增加（TNF-α、IL-6、IFN-γ等）、趋化因子产生，招募免疫细胞，免疫检查点分子调节（如PD-L1）[7];

1.3

溶瘤病毒核心优势

高特异性靶向：能够选择性识别并感染肿瘤细胞
双重杀伤机制：同时具备直接杀伤和免疫激活功能
天然安全性：许多病毒株对人类致病性低
可工程化特性：易于通过基因工程技术改造优化

1.4

溶瘤病毒技术发展

对溶瘤病毒的研究可以追溯到19世纪中叶，其T-Vec自2015年成为首个获得FDA批准的溶瘤免疫疗法。HSV-1 based T-Vec的获批，是溶瘤病毒免疫疗法领域的重要里程碑。

1、早期探索阶段（1900-1990）

从1904年白血病患者白细胞计数降低的最早临床观察到1970年代野生型病毒的初步尝试[8]

2、基因工程革命阶段（1990-2000）

基因工程技术的发展使研究人员能够精确操纵病毒基因组，推动溶瘤病毒治疗从临床前研究转向临床应用[8]

3、第二代病毒发展期（2000-2015）

引入治疗性转基因和基因修饰以增强肿瘤特异性和抗肿瘤免疫反应[8]

4、第三代技术创新期（2015-2026）

包含高级修饰以逃避免疫清除、递送多重治疗载荷，并与其他癌症疗法协同作用[8]

1.5

溶瘤病毒疗法技术路径

^{溶瘤病毒载体在工程策略、治疗优势、代表性病毒平台、临床开发阶段和适用适应症方面存在显著差异，其展示于下表所示：}

1.5

溶瘤病毒疗法给药路径

目前，溶瘤病毒主要采用以下三种给药途径：

1、肿瘤内给药：迄今为止，肿瘤内给药仍然是最常见的方法，即将病毒直接注射至可及的肿瘤中。这种方法能够实现较高的局部病毒浓度，同时最大限度地减少系统暴露，但仅限于浅表型或影像引导下地可注射病灶。

2、全身给药：通过静脉注射进行全身给药被认为是系统给药地突破方向，旨在针对具有转移性及深层地肿瘤。尽管具有潜力，但该途径面临重大障碍，包括循环过程中地剂量稀释、快速免疫清楚、免疫原性毒性（如细胞因子释放综合征CRS）及脱靶效应。具体而言，其为一种具有最高药物暴露、全身注射最广泛同时患者给药风险亦最高地给药途径。

溶瘤病毒的全身给药正通过三种主要策略进行，包括：1）LNP递送，其将溶瘤病毒衍生的核酸包封在用于静脉注射的纳米级脂质囊泡中；2) 溶瘤病毒本身的结构修饰，旨在增强病毒衣壳（例如，通过添加稳定肽或聚合物涂层），使完整病毒体能够在血液中存活并转移至肿瘤；以及（3）基于细胞的载体，其将整个溶瘤病毒装载到活细胞活细胞衍生的囊泡中，利用天然免疫逃逸机制将病毒全身性递送。下表载列了溶瘤病毒全身递送的常用方法比较：

在这些选项中，LNP提供了最具工业可行性的前进路径。其已在人体中实现临床概念验证，证实了可扩展、可重现的生产制造及可接受的安全性。LNP具有高包封率和快速内体释放的特点，与仅限衣壳工程或细胞加载相比，可产生卓越的转染效果。其模组化脂质成分和表面化学性质支援轻松更换有效载荷、肿瘤靶向配体附着以及与免疫调节剂共同配合，同时避免了阻碍载体平台发展的细胞培养和CMC复杂性以及衣壳重新设计所需的广泛生物工程。总体而言，这些特性使LNP递送成为开发下一代溶瘤病毒的可行和差异化解决方案。

3、腔内给药：腔内给药包括膀胱内给药、腹腔内给药和胸腔内给药，分别实现胸腔、腹腔和膀胱内地局部治疗。此类给药方式能够在高局部药物浓度地同时减少系统毒性。然而，其使用通常限位于特定解剖空间地癌症，并可能需要重复导管插入。

1.6

溶瘤病毒疗法疗法策略

溶瘤病毒通过工程、策略性组合及围手术期应用，拓展了治疗潜力，展现了其在多种治疗模式中的多功能性：

1、溶瘤病毒单药疗法。经生物工程改造的溶瘤病毒可设计为递送治疗性有效载荷，例如肿瘤相关抗原、细胞因子、趋化因子或双特异性TEC，从而增强先天性和适应性免疫反应。概念验证研究已证明其在多种适应症（包括各种实体瘤和中枢神经系统肿瘤）中的安全性及初步疗效。

2、溶瘤病毒+肿瘤免疫抑制剂。溶瘤病毒诱导免疫原性细胞死亡和原位抗原释放，增加TIL浸润和PD-L1表达，有效将冷肿瘤转化为热肿瘤。这种转化将有助于攻克PD-1/PD-L1抗体的一个关键局限性，对于免疫浸润较差、抗原呈现较低的肿瘤，疗效有限。溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂联合的临床研究已在晚期实体瘤中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，且在早期试验中反映了良好的安全性特征，并无意料之外的毒性。

3、溶瘤病毒+细胞疗法。溶瘤病毒促进抗原释放、树突状细胞成熟以及T/NK细胞活化，从而提高过继性细胞疗法（包括CAR-T及CAR-NK）的疗效，尤其是在实体瘤中。

4、联合放疗或化疗：溶瘤病毒和放疗是肿瘤治疗的两个不同领域，为不重叠的细胞毒性谱。辐射能增强病毒的溶瘤作用，病毒能够提高细胞放疗敏感性，二者具有协同作用。示例：ZD55-IL-24 + 放疗：协同杀伤黑色素瘤细胞。化疗是直接杀死恶性细胞，增强肿瘤细胞免疫原性，增强溶瘤病毒的细胞毒性，溶瘤病毒联合化疗具有协同作用，促进抗肿瘤免疫反应。示例：H101 + PF方案：头颈、食管鳞癌有效率78.8% vs 单纯化疗39.6%。

5、溶瘤病毒作为辅助及新辅助疗法。围手术期使用溶瘤病毒，无论是在术前还是术后，都可以改善局部肿瘤控制，降低复发风险，并提高长期手术疗效。

2.1

溶瘤病毒疗法市场规模与增速

考虑到临床应用日益增多（目标适应症范围从黑色素瘤扩大至主要实体瘤，包括膀胱癌、该疗法应用范围已从黑色素瘤扩展至主要实体瘤，包括膀胱癌及头颈部癌等），溶瘤病毒资产的产品线的不断扩大，以及全球对溶瘤病毒疗法作为一种有前景的肿瘤治疗的投资不断增长，预计全球市场将显著加速。根据弗若斯特沙利文的资料，预计全球溶瘤病毒疗法药物市场将自2024年地87.1百万美元增长至2028年地1559.7百万美元，2024年至2028年地复合年增长率为105.7%，到2033年将进一步扩大至17144.5百万美元，2028年至2033年地复合年增长率为61.5%。同时，美国溶瘤病毒疗法市场预计将由2024年的58.2百万美元增加至2028年地975.2百万美元，2024年至2028年的复合年增长率为102.3%，并进一步扩大至2033年的9640.0百万美元，2028年至2033年的复合年增长率为58.1%。下图分别列出了所示时期内全球、美国及中国溶瘤免疫疗法药物市场的历史及预测市场规模。

在国内企业日益增长的研究和开发投入、临床试验审批数量持续增加、创新生物制剂的有利政策支持以及日益明确的商业化路径的推动下，中国溶瘤病毒市场正从其萌芽阶段过渡到快速增长时间。根据弗若斯特沙利文的资料，2025年至2033年间中国预期至少将有六款新型溶瘤免疫疗法获批上市，其适应症范围同样亦会扩展至覆盖更多实体瘤类型。此等动态共同预示中国溶瘤病毒药物市场将迎来显著增长，预计该市场规模将由2024年的6.3百万美元增长至2028年的222.8百万美元，并于2033年进一步攀升至3271.3百万美元，2024年至2028年间复合年增长率高达143.9%，2028年至2033年间则为71.1%。下图列示中国溶瘤免疫疗法药物市场于所示期间的历史及预计市场规模。

2.2

溶瘤病毒疗法竞争格局

在2021-2026年期间，全球溶瘤病毒药物市场经历了重要的发展阶段。截至目前，全球共有4-5种溶瘤病毒药物（Imlygic药物、Delytact药物、Oncorine药物、Gendicine药物、Rigvir）获得主要药监机构批准上市，其中在2021-2026年期间仅有1个新药获批[9]。这些药物代表了不同技术平台和适应症的突破，为癌症免疫治疗领域提供了新的选择。

关于在研管线，根据统计数据，全球溶瘤病毒药物管线在2021-2026年间呈现出快速发展的态势。截至2026年2月，全球共有60种溶瘤病毒药物处于临床试验阶段[10][11]，其中中国参与了17种药物的临床试验，占全球总数的28.3%。按病毒类型分布，腺病毒占比最高，达30%。按适应症分布，黑色素瘤占比最高，达25%。

2.3

溶瘤病毒疗法发展趋势

1、技术差异化及免疫激活。具备复制能力的溶瘤病毒相较非复制型基因疗法具有独特优势，最为显著的乃其于肿瘤内选择性扩增至激发强烈的全身性免疫反映。随着病毒工程学发展，例如引入免疫调节载体，进一步提升先天性免疫及适应性免疫，为更为持久的肿瘤控制及提升临床各类患者人群的缓解率提供支持。此外，以膀胱内给药为例的给药方法与常规的临床工作流程高度契合，其有利现实场景中的实际应用及减少操作障碍。

2、克服对传统免疫疗法的耐药性。溶瘤病毒疗法为解决现有免疫疗法局限性提供了一种差异化机制，尤其是低免疫原性且对免疫检查点抑制反应不佳的冷肿瘤。这种肿瘤组织的选择性复制，溶瘤病毒可诱发免疫原性细胞死亡、释放新抗原及通过树突状细胞提升抗原呈递，促使细胞毒性T细胞的强劲浸润，并将过往免疫抑制的肿瘤环境转化为免疫反应更为活跃的热状态。肿瘤微环境的重塑有助于克服对PD-1/PD-L1或CTLA-4的原发性或获得性耐药，及有效扩大可从免疫疗法获益的患者群体。对传统免疫疗法无效或不适用的患者，溶瘤免疫疗法提供了一种独特的作用机制，能产生持久的肿瘤控制，填补了这一重要的临床空白。

3、给药方法的进步。溶瘤免疫疗法具有固有波动性，可依据肿瘤类型及解剖可及性透过多种途径类型给药。新的给药方法正在扩大溶瘤免疫疗法的适应性及临床应用，特别是对于深层或转移性肿瘤。例如，膀胱内灌注特别适合非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。相较之下，肿瘤内给药更适合头颈部鳞状细胞癌（头颈鳞癌）等肿瘤，因为这些肿瘤通常可以透过影像或直接观察轻松触达。该治疗灵活性拓宽了溶瘤免疫疗法在不同实体瘤之间的临床效用性及适应性。

4、扩大治疗适应症。除目前已获批的黑色素瘤、鼻咽癌及恶性脑胶质瘤适应症外，溶瘤免疫疗法正于更广泛的实体瘤领域积极开展研究，包括膀胱癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、头颈鳞癌，甚至特定血液恶性肿瘤，凸显了其作为平台疗法的多功能性及潜力，可以解决临床需求高度未满足的癌症问题。鉴于监管机构日益认可将溶瘤免疫疗法视为传统疗法（如治疗NMIBC所用的卡介苗）效果不彰或不可用情境之下可行替代方法，这一拓展路径有据可循。结合可拓展的生产能力和日益丰富的临床经验，此等趋势令溶瘤免疫疗法成为战略重要性的治疗模式，具备重塑各类肿瘤治疗范式的长远潜力。

5、实现协同组合策略。透过重组肿瘤微环境及增强免疫激活，溶瘤免疫疗法增强传统免疫疗法，CAR-T疗法及化疗的疗效。此等协同效应令溶瘤药物尤其适用于旨在克服单药疗法下常见的肿瘤异质性、耐药机制及疗效有限问题的多模态治疗方案。此外，其与现行的治疗标准的较高适配程度，为临床设计、监管定位及潜在商业合作提供了意义非凡的策略灵活性。

6、通过定价与报销强化市场准入。建立可持续的定价策略与有利的报销框架，是支持溶瘤免疫疗法临床应用与商业增长的关键因素。关于其创新机制及通常针对的小众适应症，溶瘤免疫疗法产品普遍定位为高端价格，这反映了其治疗价值及生产工艺的复杂性。值得注意的是，报销支持在将这种价值转化为实际临床应用方面起着决定性作用，例如DelytactⓇ（G47∆）在日本国民健康保险体系众获得全额报销，以及Rigvir在拉脱维亚享有全额报销福利。即使在报销尚未完全普及的市场（中国H101），既定定价基准与日益增长的临床应用表明市场接受度持续提高，并为未来纳入报销体系奠定基础。有关目前已获批溶瘤免疫疗法产品的定价及报销政策详情。

7、治疗依从性与重复使用支撑市场需求。现有临床及真实数据显示，接受溶瘤免疫疗法的患者中有相当比例进行重复或持续治疗。这在目标适应症属于侵袭性疾病的情况下，仍能支持治疗的持续应用。已发表的文献显示，约20%的临床试验患者完成了T-VEC治疗的计划疗程；而H101的真实实用经验显示，约40%的患者接受了超过一个疗程的治疗。

2.4

溶瘤病毒疗法挑战

溶瘤病毒领域仍存在若干开发挑战，构成了溶瘤病毒领域的若干准入壁垒。应对这些挑战不仅反映了目前的局限性，亦突显了影响该行业未来的新兴趋势。

1、将抗病毒免疫转化为抗肿瘤免疫：溶瘤免疫疗法给药后可能会引发免疫反映，导致产生针对病毒的中和抗体，限制其溶瘤功效，尤其是在静脉给药时。减轻这种免疫清楚至关重要。目前解决此问题的策略包括改造病毒骨架以保留其逃避抗体中和的天然能力、设计表达因子的载体细胞来增强抗肿瘤免疫并维持病毒活性。

2、扩大临床应用：溶瘤免疫疗法对尺寸小的病灶有效，但由于病毒扩散、医生的操作技能及肿瘤内给药的限制，通常对较大的病灶及无法注射的转移灶的疗法有效。增强病毒载体复制能力、系统给药、改善肿瘤靶向性及增强免疫反应是解决未满足的临床需求的持续研究的关键领域。

3、改良溶瘤免疫疗法生产工艺。溶瘤免疫疗法产品的生产涉及多个复杂的步骤，包括细胞培养、病毒感染及扩增、收获、纯化、配方及质量控制。每一步均存在不同的技术障碍。人们正在采用无血清悬浮培养、微载体生物反应器及固定生物反应器等技术来提高效率，但成本效益平衡仍然是一个挑战。

4、递送技术的突破。大多数溶瘤病毒疗法依赖瘤内或腔内注射，将治疗限制亦可触及的病灶，并降低了对转移性或深层肿瘤的疗效。静脉内递送虽然覆盖更广，但面临免疫清楚、循环不稳定和肿瘤靶向性差等挑战。新兴策略，例如包封溶瘤病毒衍生核酸的LNP和基于配体的靶向策略，在改善全身递送和治疗范围方面显示出令人鼓舞的早期临床结果。

5、提高疗效及安全性。尽管有减毒策略，但人们仍担心神经毒性、不受控制的病毒复制和全身炎性，尤其是在引入免疫刺激核酸序列时，在肿瘤细胞中实现选择性复制同时不伤害健康组织是一项关键挑战。目前的方法，例如敲除必需的病毒核酸序列和使用肿瘤特异性启动子，显示出前景，但维持稳定和安全的有效载荷表达仍然存在技术难度。

6、精准医疗整合。生物标志物正日益引导个性化溶瘤病毒疗法的发展。预测性生物标志物（包括本公司发现的生物标志物）有助于早期阶段识别最有可能受益的患者，从而实现更具针对性的治疗并提高临床试验效率。此外，伴随诊断越来越多地嵌入整个开发周期，有助于早期筛选受益人群，提高开发效率。

7、制造及质量控制。根据GMP标准，开发人员必须确保病毒的纯度、效力及活性一致，同时尽量减少批次间差异及工艺漂移。为应对这些挑战，溶瘤病毒生产商正积极探索制造和质量控制的新方向，旨在提高一致性、降低成本并加快产品上市时间。

8、平台多功能性。开发溶瘤病毒疗法需要分子生物学、免疫学、病毒学和生物工程学的综合专业知识，使平台级创新成为开发的差异化因素和准入门槛。领先公司正在建立标准化平台，不仅支持溶瘤，还支持蛋白质替代和细胞疗法增强等应用，从而简化开发并实现多种资产的快速迭代。

9、全球合作。溶瘤病毒疗法通常需要在医院进行跨部门协调、复杂的报销谈判以及国际注册专业知识。因此，国际多中心试验、区域性生产中心和海外商业化网络正成为标准做法，为溶瘤病毒疗法在全球的临床试验和市场准入做好准备。

参考文献

[1]石潘.溶瘤病毒在肝细胞癌治疗中应用的研究进展.国际消化病杂志.2023[1].4（14-17）；

[2]刘强.溶瘤病毒治疗胰腺癌的研究进展.医学综述.2008[10].3(1482-1484);

^{[3]Vinvenzo Raimondi.Oncolytic viruses: a potential breakthrough immunotherapy for multiple myeloma patients.Sec. Cancer Immunity and Immunotherapy.2024.15;}

^{[4]Chaolong Lin.Immune landscape and response to oncolytic virus-based immunotherapy.2024.18(3):411-429;}

^{[5]vinvenzo Raimondi.Oncolytic viruses:a potential breakthrough immunotherapy for multiple myeloma patients.Ser.Cancer immunity and immunotherapy.2024.15;}

^{[6]Kristin DePeaux.589 Efficacy of oncolytic vaccinia virus requires infection of suppressive immune cells in the tumor microenvironment leading to their reprogramming and deletion.2020;}

^{[7]李雪.溶瘤病毒和自然杀伤细胞来源外泌体杀伤肿瘤作用的研究进展.2023.9：711-718；}

^{[8]Danli Xiao.Oncolytic viruses:advanced strategies in cancer therapy.2026.45;}

^[9]Kristi Rosa.Oncolytic Virus Teserpaturev Approved in japan for malignant glioma.2021.

^{[10]https://bydrug.pharmcube.com/news/detail/133b7b6dbc44349de1cf26a6a257fc58;}

^{[11]https://www.frostchina.com/content/insight/detail/6946a6524a7a7390deca9cb7;}

end