ESMO2025：瑞博西利+NSAI 为 HR+/HER2 - 早期乳腺癌带来持久获益
昆明医科大学附属昭通医院甲状腺乳腺外科 刘为民 蒋睿
审校：广州医科大学第一附属医院乳腺外科 高进副教授
引言
HR+/HER2-早期乳腺癌（EBC）是乳腺癌中最常见的亚型，约占所有BC的 70% 以上。尽管手术、辅助化疗和内分泌治疗显著改善了患者的预后，但仍有 1/3 - 1/2 的患者会发生远处转移复发，且该亚型乳腺癌自然病史长、持续存在复发风险，即使在辅助内分泌治疗 5 年后，仍有约 30% 的患者面临复发可能。因此，探索更有效的辅助治疗方案，改善预后成为该领域的研究重点。
CDK4/6抑制剂的问世为 HR+/HER2 - 乳腺癌的治疗带来了革命性突破，其中瑞博西利（RIB）作为高选择性 CDK4/6 抑制剂，与非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）联合用于晚期 HR+/HER2 - 乳腺癌的一线治疗已获得广泛认可。在此基础上，NATALEE 这项国际多中心、随机、开放标签的 Ⅲ 期临床试验进一步探索了RIB+NSAI 作为辅助治疗在 HR+/HER2 - 早期BC患者中的疗效和安全性。该研究的初步分析证实RIB+NSAI 可显著改善患者的无侵袭性病变生存时间（iDFS），长期随访结果对于验证治疗获益的持久性和临床价值。2025 年ESMO年会上，NATALEE 研究公布了 5 年随访的疗效及OS数据，相关研究成果同期发表于《ESMO Open》，为 HR+/HER2 - 早期乳腺癌的辅助治疗提供了坚实的循证医学证据。本文将对该研究的背景、研究设计、5 年随访关键结果及临床意义进行全面解读。
一、研究背景
1.1 HR+/HER2 - 早期乳腺癌的临床特点与治疗挑战
HR+/HER2 - EBC癌的生物学行为具有惰性、复发风险持久的特征，与三阴性乳腺癌和 HER2 阳性乳腺癌不同，其复发可发生在治疗后数年甚至数十年，短期随访研究难以准确评估治疗的长期获益。目前，辅助内分泌治疗是 HR+/HER2- EBC患者的基础治疗，对于绝经后患者，首选NSAI（来曲唑、阿那曲唑）方案，可显著降低复发风险，但仍有部分患者，尤其是具有高危因素的患者（如淋巴结阳性、肿瘤分级高、Ki-67 指数升高等），单纯内分泌治疗的获益有限，复发风险仍较高。
对于高危 HR+/HER2 - EBC患者，临床常联合辅助化疗进一步降低复发风险，但化疗存在毒性反应大、患者耐受性差等问题，且部分患者对化疗不敏感，仍存在较高的复发率。因此，寻找高效、低毒的靶向联合内分泌治疗方案，成为改善这类患者预后的关键方向。
1.2 CDK4/6 抑制剂在 HR+/HER2 - BC中的应用进展
CDK4/6 抑制剂通过抑制细胞周期 G1 期向 S 期的转化，阻断肿瘤细胞的增殖，与内分泌治疗具有协同作用。在晚期 HR+/HER2 - BC中，CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗已成为一线标准治疗，可显著延长患者的DFS和OS。在此基础上，人们开始探索 CDK4/6 抑制剂在早期BC辅助治疗中的价值。
RIB作为一种口服高选择性 CDK4/6 抑制剂，与 NSAI 联合的方案已在晚期BC中展现出良好的疗效和安全性。NATALEE 研究作为首个探索RIB联合 NSAI 用于 Ⅱ/Ⅲ 期 HR+/HER2 - EBC辅助治疗的大型 Ⅲ 期临床试验，初步分析（中位随访 27.7 个月）显示，与单纯 NSAI 相比，RIB+ NSAI 可使 iDFS 风险降低 25%（HR=0.75，95% CI 0.62-0.91，P=0.003），证实该方案在辅助治疗中的初步获益。而 4 年分析（中位随访 44.2 个月）进一步显示，所有患者停止RIB治疗后，联合治疗的获益仍持续存在，且治疗组与对照组的生存曲线进一步分离，提示RIB辅助治疗具有长期获益潜力。但对于 HR+/HER2 -EBC具有长期复发风险，5 年以上的长期随访结果对于验证治疗获益的持久性、明确其在临床实践中的应用价值至关重要。
1.3 研究目的
在前期研究的基础上，NATALEE 研究团队推测：RIB+NSAI 的辅助治疗不仅能在短期随访中降低 HR+/HER2 - EBC患者的复发风险，其获益还能长期持续存在，且能进一步改善患者的总生存期。
二、研究设计
2.1 基本信息
NATALEE 研究（NCT03701334）是一项由全球多个国家和地区参与的国际多中心、随机、开放标签的 Ⅲ 期临床试验，入组工作覆盖了欧洲、美洲、亚洲、大洋洲等多个地区的研究中心，共纳入 5101 例患者，确保了研究结果的代表性和外推性。研究方案及修订均经各中心的伦理委员会和审查委员会批准，符合《赫尔辛基宣言》的要求，所有入组患者均签署了书面知情同意书，保证了研究的伦理合规。
2.2 入组人群
研究纳入的患者为绝经前 / 绝经后女性及男性 HR+/HER2 - 早期BC患者，病理分期为 ⅡA 期（淋巴结阳性 N1 或淋巴结阴性 N0 且伴有高危因素）、ⅡB 期或 Ⅲ 期。其中，ⅡA 期 N0 患者的高危因素包括：组织学 3 级、组织学 2 级伴 Ki-67≥20%、组织学 2 级且基因组风险高。该入组标准覆盖了临床上中、高复发风险的 HR+/HER2 - 早期BC患者，同时纳入了淋巴结阴性的高危患者，弥补了既往部分研究仅聚焦于淋巴结阳性患者的不足，更符合临床实际诊疗需求。此外，患者若在随机化前 12 个月内启动内分泌治疗，也可纳入研究，进一步提高了研究的临床适用性。
2.3 随机化与治疗方案
患者按 1:1 的比例随机分为两组，分别接受RIB+NSAI 治疗或单纯 NSAI 治疗。RIB的给药方案为 400mg / 天，采用 3 周用药、1 周停药的方案，持续治疗 36 个月；NSAI 选用来曲唑（2.5mg / 天）或阿那曲唑（1mg / 天），治疗持续 60 个月。对于绝经前女性及男性患者，同时给予戈舍瑞林 3.6mg 每 28 天一次。
2.4 研究终点
研究的主要终点为无侵袭性病变生存时间（iDFS），定义为从随机入组到首次发生侵袭性乳腺癌复发（局部、区域、远处）、第二原发侵袭性恶性肿瘤或任何原因死亡的时间，非侵袭性乳腺癌复发不计入 iDFS 事件。次要终点包括远处无病生存期（DDFS）、无复发生存期（RFS）、总生存期（OS）；探索性终点为远处无复发生存期（DRFS）。
2.5 随访与数据收集
研究设定了预设的时间触发分析，本次 5 年随访分析的资料截止日期为 2025 年 5 月 28 日，距离上次 iDFS 分析（2023 年 7 月 21 日）约 2 年，确保了足够的随访时间评估长期疗效。对患者的疗效评估包括完成研究治疗、仍在治疗及因任何原因停止治疗的所有患者，仅对因撤回知情同意或失访而提前停止研究治疗的患者在停药时进行截尾，因不良事件、患者 / 医生决策、方案偏离等其他原因停药的患者则继续随访至发生 iDFS 事件，最大程度减少了数据偏倚。在安全性方面，对RIB治疗期间（随机化至 36 个月）的不良事件经分析和报告者，本次 5 年分析主要关注长期安全性，包括第二原发恶性肿瘤、死亡原因等关键安全事件，且所有关键安全事件均进行持续监测和报告。
2.6 统计学方法
研究采用 Kaplan-Meier 法估算疗效结局的生存函数，采用 Cox 比例风险模型评估风险比（HR）及 95% 置信区间（CI），采用分层对数秩检验比较两组的生存情况（单侧 P 值，仅作信息性分析，非预设）。统计学分析采用 SAS 9.4 软件进行。
三、研究结果
3.1 患者基线与治疗完成情况
分析共纳入 5101 例随机化患者，其中RIB+NSAI 组 2549 例，单纯 NSAI 组 2552 例。数据截止时，联合治疗组所有患者均已停止RIB治疗，中位停药时间为 2 年，其中 62.8%（1600 例）的患者完成了 3 年RIB治疗。在 NSAI 治疗方面，联合治疗组 36.5% 的患者完成了 5 年 NSAI 治疗，27.1% 的患者仍在接受 NSAI 治疗；单纯 NSAI 组 34.4% 的患者完成了 5 年 NSAI 治疗，23.7% 的患者仍在接受 NSAI 治疗。两组患者停止 NSAI 治疗的比例相近（联合治疗组 35.5%，单纯 NSAI 组 37.6%），提示RIB的加入并未影响患者完成长期内分泌治疗的能力，且RIB的提前停药也未对 NSAI 的完成率产生负面影响，说明该联合方案具有良好的治疗依从性。
患者基线人口统计学特征和临床特征组间均衡可比，确保了研究结果的可靠性。亚组分析包括地域、绝经状态、既往化疗史、既往内分泌治疗史、AJCC 分期、淋巴结状态、Ki-67 状态等多个维度。
3.2 主要疗效终点
中位 iDFS 随访时间为 55.4 个月，联合治疗组有 317 例患者（12.4%）发生触发 iDFS 事件，单纯 NSAI 组有 407 例患者（15.9%）发生触发 iDFS 事件；联合治疗组仍有 74.2% 的患者无事件继续参与试验，而单纯 NSAI 组该比例为 66.7%。
5 年分析显示，RIB+NSAI 仍展现出持久的 iDFS 获益，与单纯 NSAI 相比，联合治疗使患者的iDFS 风险降低 28.4%（HR=0.716，95% CI 0.618-0.829，单侧无校正P<0.0001）。从绝对获益率来看，联合治疗的 iDFS 绝对获益随时间持续延长，3 年时的绝对获益为 2.7%，5 年时进一步提升至 4.5%，且在每个时间点，两组的 95% 置信区间均无重叠，证实了获益的统计学显著性。
亚组分析结果显示，RIB+NSAI 的 iDFS 获益在所有预设亚组中均持续存在，体现了全人群获益的特点：
- 淋巴结状态
淋巴结阴性（N0）高危患者的 iDFS 风险降低 39.4%（HR=0.606，95% CI 0.372-0.986），淋巴结阳性（N1-3）患者的 iDFS 风险降低 26.3%（HR=0.737，95% CI 0.631-0.860），提示即使是淋巴结阴性的高危患者，也能从RIB的辅助治疗中显著获益； - 疾病分期
Ⅱ 期患者的 iDFS 风险降低 34.0%（HR=0.660，95% CI 0.493-0.884），Ⅲ 期患者的 iDFS 风险降低 27.0%（HR=0.730，95% CI 0.615-0.865），覆盖了中晚期 HR+/HER2 - 早期乳腺癌患者； - 绝经状态
绝经前女性及男性患者（HR=0.714，95% CI 0.565-0.902）与绝经后女性患者（HR=0.734，95% CI 0.608-0.887）的获益程度相近，说明无论绝经状态如何，联合治疗均有效； - 其他亚组
不同地域、是否接受过既往化疗、是否接受过既往内分泌治疗、不同 Ki-67 状态（≤20% 或 > 20%）的患者，均能从联合治疗中获得显著的 iDFS 获益，进一步证实了RIB+ NSAI 方案的广泛适用性。
此外，研究还进行了 iDFS 敏感性分析，在不同的截尾评估方法下，分析结果均与意向性治疗人群的结果一致，证实了 iDFS 获益的稳健性。
3.3 次要及探索性疗效终点
DDFS、DRFS、RFS 全面获益，远处转移风险显著降低
除主要终点 iDFS 外，瑞博西利联合 NSAI 在次要终点 DDFS、RFS 及探索性终点 DRFS 中均展现出持续且显著的获益，全面降低了患者的复发风险，尤其是远处转移风险，而远处转移是影响乳腺癌患者长期生存的关键因素。
- 远处无病生存期（DDFS）
中位随访 55.5 个月，联合治疗组 5 年 DDFS 事件数为 289 例，单纯 NSAI 组为 375 例；联合治疗使患者的 DDFS 风险降低 29.1%（HR=0.709，95% CI 0.608-0.827，单侧无校正 P<0.0001）。3 年时 DDFS 的绝对获益为 2.6%，5 年时提升至 4.3%，联合治疗组 5 年 DDFS 率为 86.8%，显著高于单纯 NSAI 组的 82.5%。 - 远处无复发生存期（DRFS）
中位随访 55.7 个月，联合治疗组 5 年 DRFS 事件数为 252 例，单纯 NSAI 组为 331 例；联合治疗使患者的 DRFS 风险降低 30.1%（HR=0.699，95% CI 0.594-0.824，单侧无校正 P<0.0001）。3 年时 DRFS 的绝对获益为 2.5%，5 年时提升至 4.0%，联合治疗组 5 年 DRFS 率为 88.4%，高于单纯 NSAI 组的 84.4%。 - 无复发生存期（RFS）
中位随访 55.6 个月，联合治疗组 5 年 RFS 事件数为 270 例，单纯 NSAI 组为 354 例；联合治疗使患者的 RFS 风险降低 30.0%（HR=0.700，95% CI 0.598-0.820，单侧无校正义 P<0.0001）。3 年时 RFS 的绝对获益为 2.7%，5 年时提升至 4.3%，联合治疗组 5 年 RFS 率为 87.6%，显著高于单纯 NSAI 组的 83.4%。
从远处复发的实际病例数来看，联合治疗组仅有 8.1%（207 例）的患者发生远处复发，而单纯 NSAI 组有 11.4%（290 例）的患者发生远处复发，提示RIB+ NSAI 能有效减少 HR+/HER2 - 早期乳腺癌患者的远处转移，为改善患者长期生存奠定了坚实基础。
3.4 总生存期（OS）
由于 HR+/HER2 - 早期乳腺癌的自然病史较长，OS 数据尚未完全成熟，但本次 5 年随访的更新数据显示，联合治疗组的 OS 已呈现出明显的阳性获益趋势，为患者的长期生存改善带来了积极信号。
中位 OS 随访时间为 56.5 个月，数据截止时，共有 300 例患者死亡，其中联合治疗组 137 例（5.4%），单纯 NSAI 组 163 例（6.7%）。在乳腺癌相关死亡方面，联合治疗组仅有 4.0%（101 例）的患者因乳腺癌死亡，而单纯 NSAI 组为 5.4%（133 例），提示RIB的辅助治疗能有效降低乳腺癌相关死亡风险。
与单纯 NSAI 相比，RIB联合 NSAI 使患者的总死亡风险降低 20.0%（HR=0.800，95% CI 0.637-1.003，单侧未校正 P=0.026）。从生存现状来看，单纯 NSAI 组有 6.9%（169 例）的患者发生疾病转移，联合治疗组仅有 4.5%（114 例），进证实联合治疗能有效控制疾病进展，减少晚期转移，为 OS 的进一步改善提供了可能。
3.5 安全性：
长期随访未发现新的安全问题，方案耐受性良好。安全性是辅助治疗方案临床应用的重要考量因素，本次 5 年随访分析显示，RIB+ NSAI 的长期安全性良好，未发现新的安全问题，证实该方案良好的耐受性。本次分析的中位安全随访时间为 58.4 个月，主要关注问题结果如下：
- 第二原发肿瘤：两组患者发生第二原发恶性肿瘤的比例相近，联合治疗组为 2.7%（67 例），单纯 NSAI 组为 3.0%（74 例），提示RIB的加入并未增加第二原发恶性肿瘤的发生风险；
- 死亡原因：自此前 4 年分析后，新增了 5 例与不良事件相关的死亡，均认为与研究治疗无关，其中联合治疗组 3 例（脑出血、心肌梗死、胃腺癌），单纯 NSAI 组 2 例（直肠腺癌、主动脉瘤破裂）
- 整体安全状况：所有患者停止RIB治疗中位 2 年后，未出现迟发性的严重毒性反应，也未发现新的死亡相关安全信号，证实了该方案的长期安全性。既往研究证实，RIB+ NSAI 的急性毒性主要为血液学毒性、胃肠道反应等，且多为 1-2 级，可控可管理，本次 5 年随访发现，该方案长、短期耐受性良好，为临床长期应用提供了安全保障。
四、讨论
4.1 RIB+NSAI 的获益具有持久性，突破了单纯内分泌治疗的局限
NATALEE 研究 5 年随访结果的核心亮点在于，证实了RIB+NSAI的辅助治疗获益具有显著的持久性。停止RIB治疗中位 2 年后，联合治疗租 iDFS、DDFS、DRFS、RFS 获益仍持续存在，绝对获益率 3 - 5 年持续提升，打破了对靶向治疗 “停药后获益消失” 的担忧，突破了单纯内分泌治疗在高危 HR+/HER2 - EBC患者中获益有限的局限。
从作用机制来看，RIB作为 CDK4/6 抑制剂，能通过抑制肿瘤细胞的周期进展，有效清除微小残留病灶，而微小残留病灶是乳腺癌术后复发转移的根本原因。RIB 3 年的辅助治疗能在疾病早期强效抑制微小残留病灶的增殖，为后续的长期内分泌治疗创造条件，而持续的内分泌治疗则能进一步控制残留病灶，从而实现 “靶向治疗强效控瘤 + 内分泌治疗长期维持” 的协同作用，最终带来持久的复发风险降低。这种获益的持久性对于 HR+/HER2 - EBC这类具有长期复发风险的疾病尤为重要，为患者的长期无病生存提供了新的可能。
4.2 覆盖淋巴结阴性高危患者，填补了临床治疗空白
既往针对 CDK4/6 抑制剂辅助治疗的研究（如 MonarchE 研究）主要聚焦于淋巴结阳性的高危 HR+/HER2 - EBC患者，而淋巴结阴性的高危患者是否能从 CDK4/6 抑制剂的辅助治疗中获益，一直是临床亟待解答的问题。真实世界研究显示，淋巴结阴性的高危 HR+/HER2 - EBC患者的复发风险与淋巴结阳性（N1）患者相近，但其治疗方案相对有限，单纯内分泌治疗的复发风险仍较高，未满足临床需求。
NATALEE 研究首次将淋巴结阴性的高危患者纳入研究范围，且 5 年随访结果显示，该人群能从RIB+NSAI 的辅助治疗中获得显著的 iDFS 获益（风险降低 39.4%），成为目前唯一获批用于淋巴结阴性高危 HR+/HER2 - 早期乳腺癌辅助治疗的 CDK4/6 抑制剂方案，填补了该人群的治疗空白。这一结果拓展了 CDK4/6 抑制剂在早期乳腺癌辅助治疗中的应用人群，使更多中高危 HR+/HER2 - 早期乳腺癌患者能从中获益，为临床医生制定个体化治疗方案提供了新的依据。
4.3 研究的疗效与安全性
辅助治疗方案的选择不仅需要考虑疗效，还需兼顾安全性和耐受性，因为良好的耐受性是完成治疗、临床获益的前提。NATALEE 研究中，RIB采用 400mg / 天的低剂量方案（低于晚期乳腺癌的 600mg / 天），且采用 3 周用药 1 周停药的间歇给药方式，降低了毒性反应，提高了治疗依从性。本次 5 年随访结果显示，RIB的加入并未影响患者完成 5 年内分泌治疗，且长期随访未发现新的安全问题，第二原发恶性肿瘤的发生率与单纯内分泌治疗组相近，证实了该方案 “高效、低毒” 的特点。
与辅助化疗相比，RIB联合 NSAI 的靶向联合内分泌治疗方案毒性更低，患者的生活质量更高，对于无法耐受化疗、或化疗获益有限的中高危 HR+/HER2 - EBC，尤其是绝经后、淋巴结阴性的高危患者，该方案成为新的优选。而对于淋巴结阳性的高危患者，该方案也能作为化疗联合内分泌治疗后的替代或强化方案，进一步降低复发风险。
4.4 与其他 CDK4/6 抑制剂辅助治疗的研究
目前，已有两项 CDK4/6 抑制剂用于 HR+/HER2 - 早期乳腺癌辅助治疗的 Ⅲ 期临床试验取得了阳性结果，分别是 NATALEE 研究（RIB）和 MonarchE 研究（阿贝西利），两项研究结果相互补充，共同构建了 CDK4/6 抑制剂在 HR+/HER2 - 早期乳腺癌辅助治疗中的循证医学证据体系。
MonarchE 研究聚焦于淋巴结阳性的高危患者（N1-3 且伴有额外高危因素，或 N≥4），证实了阿贝西利联合内分泌治疗能显著改善患者的 iDFS 和 OS，但其入组人群更局限，且阿贝西利的治疗疗程为 2 年，每日连续用药，部分患者可能因腹泻等毒性反应影响治疗依从性。而 NATALEE 研究的入组人群更广泛，涵盖了 Ⅱ/Ⅲ 期淋巴结阳性及淋巴结阴性的高危患者，RIB采用 3 年间歇给药方案，耐受性更好，且 5 年随访结果显示其获益具有持久性，OS 也呈现出阳性趋势。两项研究的结果表明，不同的 CDK4/6 抑制剂在 HR+/HER2 - 早期乳腺癌的辅助治疗中均具有重要价值，临床医生可根据患者的淋巴结状态、高危因素、耐受性等情况选择个体化的治疗方案。
4.5 研究的局限性
尽管 NATALEE 研究 5 年随访结果令人鼓舞，但仍存在一定的局限性
首先，OS 数据尚未完全成熟，虽然已呈现阳性获益趋势，但仍需要更长时间的随访来证实其对总生存期的显著改善；其次，研究未对患者的生活质量进行详细的评估，而生活质量是辅助治疗方案临床应用的重要考量因素；此外，研究未探索RIB与其他内分泌治疗药物（如甾体类芳香化酶抑制剂、氟维司群）联合的疗效，也未探索不同RIB用药疗程的获益差异，未来仍需进一步研究。
五、结论
NATALEE 研究 5 年随访分析的核心结论为：对于 Ⅱ/Ⅲ 期 HR+/HER2 - 早期乳腺癌患者，RIB+NSAI 的辅助治疗方案能带来持久、全面的疗效获益，与单纯 NSAI 相比，该联合方案能显著降低患者的 iDFS、DDFS、DRFS、RFS 风险，且获益随时间持续提升，5 年 iDFS 绝对获益达 4.5%；亚组分析显示，所有预设亚组（包括淋巴结阴性高危患者、不同绝经状态、不同疾病分期的患者）均能从联合治疗中获益，体现了全人群获益的特点；总生存期呈现出显著的阳性获益趋势，联合治疗能降低 20% 的总死亡风险和乳腺癌相关死亡风险；长期随访未发现新的安全问题，第二原发恶性肿瘤的发生率与单纯 NSAI 组相近，方案的长期耐受性良好；RIB的加入未影响患者完成 5 年 NSAI 治疗的能力，治疗依从性良好。
刘为民
外科学博士，副主任医师
昆明医科大学附属昭通医院甲状腺乳腺外科主任
美国甲状腺（ATA）学会会员
广东省肇庆市中西医结合学会甲状腺乳腺分会副主任委员
广东省健康管理学会甲状腺乳腺分会 副主任委员
原清远市外科学会副主任委员，
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