研究报告丨CAR-T相关出凝血异常

1. 引言

嵌合抗原受体 T 细胞（Chimeric Antigen Receptor T-cell, CAR-T）疗法作为一种“活体药物”，已彻底改变了复发/难治性（R/R）B 细胞恶性肿瘤的治疗格局。从靶向 CD19 的产品在急性淋巴细胞白血病（ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）中的广泛应用，到靶向 BCMA 的产品在多发性骨髓瘤（MM）中取得的突破性进展，CAR-T 疗法展示了前所未有的深度缓解率。然而，随着临床应用的普及，除了众所周知的细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）外，一类复杂的、具有潜在致死性的止血紊乱——统称为 CAR-T 相关凝血病（CAR-T Associated Coagulopathy, CARAC）——逐渐成为临床管理的焦点与难点。

2. 流行病学特征与风险因素

理解 CAR-T 相关凝血异常的流行病学特征是制定监测策略的基础。不同靶点（CD19 vs BCMA）、不同疾病类型（白血病 vs 骨髓瘤 vs 淋巴瘤）以及不同 CAR-T 产品（共刺激结构域 4-1BB vs CD28）之间，凝血病的发生率与严重程度存在显著差异。

2.1 发生率与临床表型

总体而言，凝血参数异常在 CAR-T 治疗后极为普遍。

●总体发生率：多项回顾性与前瞻性研究指出，约 50% 至 73% 的患者在回输后会出现至少一项凝血指标异常（如纤维蛋白原下降、D-二聚体升高、PT/APTT 延长）²。

●低纤维蛋白原血症： CAR-T 凝血病中最显著且最具特征性的实验室改变。在发生 CRS 的患者中，低纤维蛋白原血症的发生率与其严重程度呈正相关。一项针对 41 例血液肿瘤患者的研究显示，38% 的 1 级 CRS 患者、90% 的 2 级 CRS 患者以及 100% 的 3 级以上 CRS 患者均出现了新发的低纤维蛋白原血症 ⁴。

●DIC 与出血/血栓：虽然实验室指标异常普遍，但临床显著的出血或血栓事件相对较少。临床显著出血发生率约为 9-11%，严重出血约为 2.7-6% ³。血栓事件（VTE）在 100 天内的累积发生率约为 7-11% ⁵。值得注意的是，重度凝血病（DIC 评分）几乎仅见于 3 级及以上 CRS 患者 ¹。

2.2 不同靶点与疾病的差异

2.2.1 CD19 CAR-T (ALL 与 NHL)

在 B-ALL 患者中，由于肿瘤负荷通常较高且常累及骨髓，CAR-T 治疗后的 CRS 反应更为剧烈，继而引发的凝血异常也更为严重。儿童及青少年 ALL 患者在接受 Tisagenlecleucel 治疗后，严重 CRS 常伴随显著的低纤维蛋白原血症，需频繁进行替代治疗 ⁷。在 NHL 患者中，虽然 CRS 发生率略低，但由于患者年龄较大、心血管合并症较多，血栓形成的风险不容忽视。

2.2.2 BCMA CAR-T (多发性骨髓瘤)

针对 BCMA 靶点的 CAR-T 疗法近年来备受关注。

●高凝血病发生率，低出血率：一项针对 108 例接受抗 BCMA CAR-T 治疗的 MM 患者的研究发现，尽管 73% 的患者出现凝血病，19% 出现严重凝血病（纤维蛋白原 < 100 mg/dL），但出血（2.7%）和血栓（4.6%）事件极为罕见 ³。

●延迟性毒性：BCMA CAR-T 治疗后常观察到延迟发生的神经毒性和血液毒性，这可能导致凝血异常的窗口期延长，临床监测需持续至回输后数月 ⁹。

2.3 关键风险因素

通过对大量临床数据的汇总分析，以下因素被确认为 CAR-T 相关凝血病的高危因素：

1.CRS 严重程度：这是最强的预测因子。CRS 导致全身炎症反应，直接驱动凝血消耗。CRS 等级越高，纤维蛋白原下降越明显，DIC 风险越高 ¹。

2.肿瘤负荷：高肿瘤负荷意味着更强烈的 T 细胞扩增和抗原释放，从而引发更剧烈的细胞因子风暴。

3.基线血小板计数低：治疗前严重的血小板减少症不仅是出血的直接风险因素，也是内皮功能受损和骨髓储备不足的标志 ¹⁰。

4.内皮激活标志物：基线或早期的 EASIX 评分升高、Ang-2 水平升高均提示内皮易感性增加，预示着随后可能出现严重的凝血功能障碍 ¹¹。

3. 分子病理生理学机制深度剖析

CAR-T 相关凝血异常的病理生理机制远比单纯的“炎症导致凝血”复杂。它是一个由细胞因子风暴触发，经由内皮细胞广泛损伤、单核-巨噬细胞系统过度激活，最终导致凝血-纤溶平衡崩溃的级联过程。理解这一机制对于制定精准的治疗策略至关重要。

3.1 核心驱动力：细胞因子风暴与内皮激活 (Endothelial Activation)

血管内皮不仅是血液流动的管道，更是调节止血、炎症和血管通透性的核心器官。在 CAR-T 治疗中，内皮细胞是细胞因子攻击的主要靶点，也是凝血病发生的“震中”。

3.1.1 细胞因子的直接打击

CAR-T 细胞识别肿瘤抗原后迅速扩增，释放大量 IFN-γ和 TNF-α，随后激活单核巨噬细胞释放 IL-6 和 IL-1。这些促炎因子直接作用于内皮细胞表面的受体，导致内皮细胞从“静息抗凝状态”向“激活促凝状态”表型转化 ¹²。

●IL-6 的双重作用：IL-6 一方面刺激肝脏合成纤维蛋白原（急性期反应），导致 CRS 早期纤维蛋白原可能短暂升高；另一方面，它诱导内皮细胞和单核细胞表达组织因子（Tissue Factor, TF），启动外源性凝血途径，导致凝血因子消耗 ⁴。

3.1.2 Weibel-Palade 小体的释放与内皮损伤

受到炎症刺激后，内皮细胞内的 Weibel-Palade 小体发生脱颗粒，向血液中释放储存的血管性血友病因子（vWF）和血管生成素-2（Angiopoietin-2, Ang-2）¹⁴。

●Ang-2 与血管渗漏：Ang-2 是 Tie2 受体的拮抗剂。正常情况下，Ang-1 结合 Tie2 维持内皮稳定性。Ang-2 的大量释放竞争性结合 Tie2，导致内皮细胞连接松动，血管通透性增加，临床表现为毛细血管渗漏综合征（低血压、水肿）。研究证实，Ang-2 水平及 Ang-2/Ang-1 比值与 CRS 严重程度及凝血病发生率高度相关 ¹⁵。

●vWF 与微血栓：超大分子量 vWF 多聚体的释放促进血小板黏附和聚集，在微循环中形成微血栓，进一步消耗血小板，导致消耗性血小板减少 ¹²。

3.1.3 抗凝屏障的丧失

激活的内皮细胞下调血栓调节蛋白（Thrombomodulin, TM）的表达，削弱了蛋白 C 系统的抗凝能力。同时，纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）表达上调，抑制纤溶过程 ¹²。这种抗凝机制的瘫痪与促凝机制的亢进，共同将患者推向 DIC 的边缘。

3.2 巨噬细胞活化与类 HLH 反应

严重的 CAR-T 毒性反应在病理机制上与巨噬细胞活化综合征（MAS）或继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（sHLH）高度重叠。

●铁蛋白风暴：巨噬细胞过度活化释放极高水平的铁蛋白（Ferritin），这是诊断 IEC-HS 的核心指标。

●噬血现象：活化的组织细胞在骨髓、脾脏等器官吞噬红细胞、血小板和白细胞，加剧了全血细胞减少，尤其是难治性血小板减少 ¹⁷。

●纤溶亢进：与一般炎症不同，MAS/HLH 样反应常伴随纤溶亢进，导致纤维蛋白原的极速消耗，这解释了为何 CAR-T 患者常出现与其炎症水平不成比例的低纤维蛋白原血症。

3.3 托珠单抗悖论 (The Tocilizumab Paradox)

在 CAR-T 凝血病的机制中，IL-6 受体拮抗剂托珠单抗（Tocilizumab）扮演着一个极为特殊且矛盾的角色。

●治疗作用：托珠单抗阻断 IL-6 信号，有效控制 CRS 症状，理论上应减轻炎症对凝血系统的刺激。

●副作用（纤维蛋白原骤降）：然而，临床观察发现，部分患者在接受托珠单抗治疗后，纤维蛋白原水平非但没有回升，反而出现急剧下降 ⁴。

●机制解释：纤维蛋白原是急性期反应蛋白，其合成主要受 IL-6 驱动。在 CRS 早期，机体通过上调合成来代偿消耗。当托珠单抗阻断 IL-6 信号后，肝脏合成纤维蛋白原的“指令”被切断，而外周的消耗性凝血（由其他因子如 IL-1, TNF-α驱动）并未立即停止。这种“合成被阻断 + 消耗仍持续”的状态，导致了纤维蛋白原的快速耗竭。因此，托珠单抗后的低纤维蛋白原血症不一定代表 DIC 恶化，而是治疗反应的一种生理表现 ⁴。

4. 诊断标准与临床综合征分类

为了规范临床管理，国际与国内学术组织提出了多种定义与分级标准，以区分单纯的实验室异常与具有临床意义的综合征。

4.1 CAR-T 相关凝血病 (CARAC)

中国血液学会及相关专家组提出了 CARAC (CAR-T Associated Coagulopathy) 这一概念，旨在定义发生在 CAR-T 治疗后 28 天内的、与 CRS 相关的特征性凝血功能紊乱 ²。

诊断标准与分级

CARAC 通常伴随 CRS 发生，其核心特征包括：

●低纤维蛋白原血症：< 1.5 g/L (150 mg/dL)。

●血小板减少：较基线显著下降。

●D-二聚体升高：常 > 10 倍正常上限。

●凝血时间延长：PT 或 APTT 延长。

中国专家共识建议的分级管理²：

●I 级：仅有实验室指标异常，无出血/血栓临床表现。

●II 级：伴有轻度出血（如牙龈出血、皮肤瘀点）或无症状的深静脉血栓。

●III 级：伴有严重出血需输血治疗，或有症状的血栓形成。

●IV 级：危及生命的出血或血栓（如颅内出血、肺栓塞）。

4.2 免疫效应细胞相关 HLH 样综合征 (IEC-HS)

美国移植与细胞治疗学会 (ASTCT) 定义了 IEC-HS (Immune Effector Cell-associated HLH-like Syndrome)，用于描述那些表现出病理性高炎症状态、且无法单纯用 CRS 解释的病例 ¹⁷。

诊断标准（需满足铁蛋白升高 + 下列 2 项）：

1.铁蛋白：500 ng/mL（通常 > 10,000 ng/mL 更有特异性）。

2.低纤维蛋白原：< 150 mg/dL。

3.脏器损伤：转氨酶升高、肝脾肿大。

4.血细胞减少：新发或加重的多系血细胞减少（尤其是血小板）。

5.噬血现象：骨髓或组织活检证实。

鉴别点：IEC-HS 常在 CRS 改善后出现或持续存在（延迟性），且其低纤维蛋白原血症和高铁蛋白血症更为显著。这部分患者对常规抗 CRS 治疗（如托珠单抗）可能反应不佳，需考虑加强免疫抑制（如激素冲击、阿那白滞素 Anakinra）。

4.3 鉴别诊断：CAR-T 凝血病 vs 脓毒症凝血病 (SIC)

CAR-T 患者常合并中性粒细胞缺乏和发热，极易误诊为败血症（Sepsis）。两者的凝血病理虽有重叠，但存在关键差异 ¹⁹：

研究发现，联合检测 Ang-2、NETs（中性粒细胞胞外诱捕网）和 sC5b-9 可以高效区分重度 CAR-T 毒性与败血症，特异性优于常规炎症指标 ²¹。

5. 预测模型与生物标志物：EASIX 评分系统

鉴于 CAR-T 凝血病进展迅速，早期识别高危患者至关重要。EASIX 评分系统已成为该领域最强有力的预后工具。

5.1 EASIX 评分及其衍生版本

EASIX (Endothelial Activation and Stress Index) 最初用于异基因造血干细胞移植后的内皮并发症预测，现已被多项研究证实能准确预测 CAR-T 后的严重 CRS、ICANS 及凝血病 ¹¹。

m-EASIX (Modified EASIX)：

考虑到部分患者肌酐（Creatinine）在早期变化不明显，而 CRP 对炎症反应更敏感，改良版 m-EASIX 将肌酐替换为 CRP。 

5.2 临床应用价值

●预测时间点：清淋前（Pre-LD）和回输当天（Day 0）的 EASIX/m-EASIX 评分具有极高的预测价值。

●解读：

○高 LDH：反映高肿瘤负荷及组织坏死。

○高 CRP：反映全身炎症激活状态。

○低血小板：反映内皮消耗及骨髓储备差。

●风险分层：研究建议，EASIX 评分升高的患者（如 log-transformed EASIX > 0-1 依具体单位而定，或按四分位数分组），其发生 Grade 3 CRS 和严重低纤维蛋白原血症的风险显著增加 ²³。对于这类患者，临床医生应提前备好纤维蛋白原浓缩物，并考虑更积极的预防性干预。

6. 全流程临床管理策略

CAR-T 相关凝血异常的管理原则是：严密监测、阈值替代、审慎抗凝、原发病治疗。目前尚无针对 CARAC 的特效解毒剂，控制 CRS 仍是解决凝血病的根本途径。

6.1 分级监测方案

建立标准化的监测流程是防范意外出血的第一步。

●常规监测：所有患者在回输后至 Day 21，每日监测血常规（CBC）、凝血四项（PT/APTT/Fib/TT）、D-二聚体及铁蛋白 ²⁵。

●强化监测：

○当出现 Grade2 CRS 或 ICANS 时，监测频率加密至每 6-12 小时一次。

○重点关注纤维蛋白原的动态变化趋势，而非单一数值。

○对于接受托珠单抗治疗的患者，需警惕用药后 24-48 小时内纤维蛋白原的“二次探底” ⁴。

6.2 纤维蛋白原替代治疗：核心干预措施

低纤维蛋白原血症是 CARAC 最危险的特征，也是干预的重点。目前的国际共识（EBMT, ASTCT, Chinese Consensus）均推荐积极的替代治疗 ²。

6.2.1 启动阈值

●绝对阈值：纤维蛋白原 < 1.5 g/L (150 mg/dL)。

●紧急阈值：纤维蛋白原 < 1.0 g/L (100 mg/dL)。此时出血风险极高，必须立即补充。

●出血状态：若患者有活动性出血，目标值应提升至 > 2.0 g/L²。

6.2.2 药物选择与剂量计算

1.冷沉淀 (Cryoprecipitate)：

○优势：含有高浓度的纤维蛋白原、VIII 因子、vWF 和 XIII 因子，特别适合伴有多种因子消耗的 CAR-T 患者。

○剂量：通常按 1-2 单位 / 10 kg 体重 输注。成人常用剂量为 10-15 单位。

○目标：每单位冷沉淀约含 250mg 纤维蛋白原，10 单位可提升约 2.5g 总量，预计提升血浆水平 0.5-1.0 g/L ²⁶。

2.人纤维蛋白原浓缩物 (Fibrinogen Concentrate)：

○优势：病毒灭活更彻底，剂量精确，体积小，输注快。当冷沉淀不可得时为首选。

6.3 血小板输注策略

CAR-T 后血小板减少常具有难治性，需制定合理的输注策略 ²⁷。

●预防性输注：维持血小板 > 10,000 /uL。

●凝血病状态：若合并凝血功能障碍（如 Fib < 1.5 g/L）或发热，阈值应提升至 > 20,000 - 30,000 /uL。

●有创操作/出血：维持 > 50,000 /uL。

●注意：在 HLH/MAS 样表现的患者中，血小板输注可能无效（无效输注），此时应侧重于原发病（CRS/HLH）的治疗，必要时使用 TPO 受体激动剂（如艾曲波帕、罗米司亭）²⁷。

6.4 抗凝与抗纤溶的博弈

6.4.1 抗凝治疗 (Anticoagulation)

CAR-T 患者处于“高炎症致栓”与“消耗致出血”的微妙平衡中。

●VTE 预防：建议对所有住院患者进行 VTE 风险评估（如 Padua 评分）。若血小板 > 50,000/$\mu$L 且纤维蛋白原 > 1.5 g/L，无活动性出血，推荐使用低分子肝素预防 ³。

●“暂停与重启” (Hold and Resume)：

○当血小板 < 50,000/uL 或 纤维蛋白原 < 1.0 g/L 时，应暂停抗凝。

○一旦指标回升，应尽快恢复抗凝，因为炎症消退期可能出现反弹的高凝状态 ¹⁰。

●血栓治疗：若发生 VTE，需在强力血小板和纤维蛋白原支持下进行治疗性抗凝，或考虑滤器植入。

6.4.2 氨甲环酸 (Tranexamic Acid, TXA)

关于 TXA 的使用存在争议。

●支持方：在严重原发性纤溶亢进、弥漫性渗血且纤维蛋白原极低时，TXA 可止血。

●反对方：在 DIC 早期或伴有微血栓形成风险时，阻断纤溶可能导致器官微循环衰竭（如肾皮质坏死）。

●建议：仅在排除 DIC 高凝期、确认纤溶亢进（如 euglobulin lysis time 缩短或 TEG 提示）且出血危及生命时谨慎使用 ²。常规预防性使用 TXA 缺乏证据支持且可能有害。

6.5 激素与病因治疗

●糖皮质激素：对于 Grade ≥2 CRS 伴显著凝血病（II 级 CARAC），建议早期使用地塞米松。激素能迅速抑制炎症，从而阻断凝血激活的源头。虽然早期担心激素影响 CAR-T 疗效，但近期证据表明短期、合理的激素使用不影响长期缓解率 ²。

●纠正酸中毒与低体温：这是创伤凝血病管理的经典“致死三联征”处理原则，同样适用于 CAR-T 重症患者。

7. 特殊人群与特殊类型

7.1 BCMA CAR-T 的延迟性特征

多发性骨髓瘤患者接受 BCMA CAR-T 治疗后，需特别警惕延迟性血液毒性。部分患者在回输后 1 个月甚至更久才出现严重的血小板减少和低纤维蛋白原血症。这可能与骨髓瘤微环境的特殊性及 BCMA CAR-T 独特的动力学有关。因此，BCMA CAR-T 患者的出院后监测期应适当延长，门诊随访需涵盖全套凝血指标 ⁸。

7.2 儿童患者

ELIANA 等试验显示，儿童患者对 CAR-T 的炎症反应更为剧烈，低纤维蛋白原血症的发生率更高且更严重。儿童的凝血系统发育尚不完全，对消耗的代偿能力较弱，因此在儿科 CAR-T 管理中，纤维蛋白原的替代阈值应更严格，干预应更积极 ⁷。

8. 晚期与持续性血液毒性 (ICAHT)

CAR-T 治疗后的血液毒性并不仅限于早期的 CRS 阶段。免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）描述了这种双相或持续性的血细胞减少。

●早发型 (Early ICAHT)：Day 0-30，与化疗预处理和 CRS 消耗相关。

●迟发型 (Late ICAHT)：Day >30。机制涉及造血干细胞储备受损、持续的炎症抑制、以及可能的免疫介导破坏。

●凝血影响：迟发型 ICAHT 患者常表现为单纯的血小板减少，而纤维蛋白原通常已恢复。此类患者的主要风险是自发性出血，需长期依赖血小板输注或使用 TPO 激动剂促进恢复 ³⁰。

9. 结论与展望

CAR-T 相关凝血异常是细胞免疫治疗时代面临的新挑战。它既不同于传统的化疗骨髓抑制，也有别于典型的脓毒症凝血病。其本质是免疫风暴对血管内皮与凝血系统的全方位打击。

临床实践核心总结：

1.预判先行：利用 EASIX 评分和基线 D-二聚体/铁蛋白水平，提前识别高危患者。

2.严密监测：不仅关注 CRS 等级，更要紧盯纤维蛋白原和血小板的动态趋势。

3.精准干预：确立 1.5 g/L 的纤维蛋白原警戒线，果断进行成分输血替代。

4.警惕假象：理解托珠单抗治疗后的纤维蛋白原下降是药物效应与消耗持续的叠加，不轻易诊断为病情恶化，但需加强替代支持。

5.全病程管理：从清淋开始到出院后数月的迟发性毒性监测，确保患者度过每一个危险窗口。

未来，随着对内皮损伤机制（如 Ang-2/Tie2 通路）研究的深入，内皮保护剂（如 Defibrotide）或补体抑制剂可能成为 CAR-T 凝血病治疗的新武器。在此之前，基于病理生理机制的精细化支持治疗仍是保障 CAR-T 用药安全、降低非复发死亡率的基石。

表 1：CAR-T 相关凝血病 (CARAC) 分级与管理建议 (基于中国专家共识)

表 2：纤维蛋白原替代制剂对比