首先项目从小试过程到商业量产是需要经过多角度，多专业去团队协作，而且从战略层面确保产品能够稳定的实现量产。
今天的主题，就是让大家深度思考下，我们为什么要逐级放大，为什么不从小试完成后，直接进入商业批的批量（这里强调下，不是商业批，而是商业批的批量）。
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1, 逐级放大一般的放大逻辑为：
1、根据团队经验放大：主要是凭借经验，已经不同的项目工艺本身来逐级放大。
2、项目相似放大：一般为应用相似性原理来进行逐级放大。但是，相似性放大适用于物理过程放大，而不适用化学过程放大，因为化学过程放大涉及放大效应。
3、依托数学模拟放大：是应用电脑计算放大，通过专业的计算软件，进行模拟放大，例如Dynochem软件。此外，利用安全实验室的Optimax 设备来替代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据。其优点是费用低廉，工艺优化速度快。
2, 逐级放大常常需考虑的几个因素：
1、工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。
2、设备材质和型号的选择。
3、搅拌器型式和搅拌速度的考察。
4、反应条件的进一步研究。
5、工艺流程和操作方法的确定。
6、进行物料衡算。
7、原材料，中间体的物理性质和化工常数的测定。8、原材料中间体质量标准的制订。
9、消耗定额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定。
10、从实验室研究至中试生产。
下面我从几个维度去考虑逐级放大的重要性
01
从质量角度来分析
不同法规体系（如中国NMPA、美国FDA、欧盟EMA等）对于药品生产从小试到中试，再到商业批的放大过程，都没有明确、统一地规定一个具体的数字倍数限制（例如“不得超过10倍”）。
法规的核心原则是 “质量源于设计” 和 “工艺一致性” ，而不是简单粗暴地限制放大倍数。规定的核心在于 “变更管理” 和 “工艺验证”，要求企业通过系统的研究和数据来证明放大后的工艺是稳定、可靠、并能持续生产出符合质量标准的药品。
虽然法规没有硬性数字规定，但行业内基于科学和风险控制，形成了一些普遍接受的实践共识：
1. 小试 → 中试 （工艺开发/转移阶段）
目的： 确定关键工艺参数，建立设计空间，生产用于毒理研究、临床试验的样品。
常见倍数： 放大倍数相对灵活，可能是10倍、50倍甚至更高。但关键在于，中试规模必须能够充分模拟商业生产的工艺条件。例如，如果商业生产使用干燥设备（例如双锥真空烘箱），中试阶段应使用原理相同的缩小型号，而不仅仅是平板真空烘箱。
核心要求： 设备相似性。关注混合效率、传热传质、干燥动力学等关键单元操作在规模变化时的表现。
2. 中试 → 商业批 （工艺验证/上市申报阶段）
目的： 证明工艺在商业化规模下的稳健性，完成工艺验证，生产稳定性考察批次和上市产品。
常见倍数： 通常不超过10倍。这是一个广泛遵循的行业惯例。更大的倍数会带来更高的不可预测性和风险。
核心要求：
工艺一致性： 商业批的工艺参数必须在中试确定的范围内。
设备原理相同： 商业生产设备应与中试设备在原理上一致（如都是双锥真空烘箱干燥，而非平板真空烘箱或鼓风烘箱）。
批量代表性： 用于稳定性研究的批次（通常为中试或小商业批）的批量，应能代表最终商业化批量的质量属性。中国NMPA通常要求申报批量（中试批）至少达到商业化批量的1/10。
02
从安全角度分析
与GMP法规类似，EHS（环境、健康与安全）法规体系通常也没有直接规定“从小试到中试/商业批的具体放大倍数”。
但是，EHS法规对生产规模变化有极其严格且明确的管控逻辑，其核心是 “基于风险的许可与监管” 。规模的放大，直接触发了不同级别、更严格的EHS合规要求。
以下是EHS法规在不同阶段的管控要点，其严格程度与生产规模/数量呈指数级增长关系：
一、 EHS法规的管控逻辑：基于规模的“阈值管理”
EHS法规通过设定一系列物理量阈值来触发不同的法律义务。放大过程最可能跨越这些阈值，从而引发合规体系的根本性改变。
环境法规：
核心法规： 《环境保护法》、《环境影响评价法》、《水污染防治法》、《大气污染防治法》、《固体废物污染环境防治法》等。
关键要求：
环评等级： 根据《建设项目环境影响评价分类管理名录》，项目的性质、规模和工艺决定是需要编制 “环境影响报告书” （最严）、“环境影响报告表”，还是只需“登记表”。小试在实验室层面可能豁免，但中试或商业化项目几乎必然需要完成正式环评审批。
污染物排放总量： 规模放大后，废水、废气、危废的预计排放量会增加。一旦超过地方环保部门核定的排放总量指标，项目将无法获批。
危险化学品临界量： 根据《危险化学品重大危险源辨识》标准，厂区内危险化学品的储存和使用量超过规定的临界量，即构成重大危险源，将面临最严格的安全监管（如定期安全评价、实时监控、应急准备等）。
职业健康与安全法规：
核心法规： 《安全生产法》、《职业病防治法》、《危险化学品安全管理条例》等。
关键要求：
安全设施“三同时”： 新建、改建、扩建项目（规模放大即属于此类）的安全设施必须与主体工程同时设计、同时施工、同时投入生产和使用，并需要通过安全审查。
职业病危害评价： 同样需要履行 “三同时” 手续。项目规模扩大，接触职业病危害因素（如粉尘、有机溶剂、活性药物成分）的员工数量和暴露水平可能变化，必须重新进行职业病危害预评价和控制效果评价。
03
从项目管理角度来分析
项目管理角度来看，中试放大不是一个单纯的“技术步骤”，而是一个高风险、高投入、多目标并行的关键决策关口。其重要性是逐级递增的，可以形象地比喻为项目从“纸上谈兵”到“真枪实弹”作战的 “战略枢纽” 和 “风险控制阀门”。
以下是基于项目管理经典维度（范围、进度、成本、风险、资源）分析的逐级重要性：
一、 各级重要性的具体内涵与管理要点
?技术可行性
这是放大最基本、最首要的重要性层级。项目在此阶段面临“猝死”风险。
工艺路线固化： 确认实验室路线在大规模设备上是否可行，发现并解决“实验室发现不了的问题”（如传热、传质效率差异等）。
关键工艺参数范围确认： 为商业化生产提供精确的操作窗口，这是后续工艺验证和质量控制的基础。
设备选型与适配性测试： 初步确认生产设备的型号、材质对工艺的适应性。
重要性体现：
决定项目是否继续： 如果中试放大失败，证明工艺不具备工业化条件，项目可能直接终止，避免后续更大损失。
产生核心数据资产： 生成用于IND或上市申请的关键批次的CMC数据资产。
?风险与管理
技术风险：
工艺放大风险： 通过质量风险管理工具系统评估。
质量风险： 确保中试产品与临床样品质量一致。
合规与EHS风险：
如前所述，规模放大触发新的环评、安评、职评要求。项目必须规划出足够的时间和预算来完成这些行政审批。
工艺安全数据在此阶段必须完善，以设计商业化的安全防护系统。
供应链与成本风险：
测试关键起始物料、中间体的大规模采购可行性、质量稳定性和成本。
初步核算“项目成本”，对项目的商业价值进行早期财务验证。
资源与进度风险：
中试需要跨部门协作，资源争夺激烈。项目经理需强力协调研发、生产、EHS、质量、工程等多部门。
中试延期将直接导致后续临床研究或上市申请的整体延期，时间成本极高。
?商业决策
这是放大过程的终极价值体现，直接决定产品的商业竞争力。
关键决策：
准确的商业生产成本模型： 基于中试的物料消耗、设备工时、能耗等数据，可以相对精确地预测商业化成本。这是决定产品定价、利润率和项目投资回报率的核心。
供应链可行性报告： 确认关键原料的供应商能否稳定供应商业批所需量，并符合质量与法规要求。
固定资产投资决策支持： 为商业生产车间的设计、设备采购和产能规划提供直接依据。错误的产能规划将导致巨大的资本浪费或产能瓶颈。
重要性体现：
决定“要不要建厂”或“建多大”： 是公司进行数百万乃至数亿元固定资产投资前的最后一道、也是最关键的实际验证。
决定项目的商业生命力： 即使技术成功，如果中试暴露出的成本过高或供应链不可靠，项目也可能在上市前被终止。
二、 项目管理视角下的核心策略
将中试放大设置为一个明确的点位 。只有当中试结果通过跨部门项目会，证明达到了预定的技术、EHS、成本目标后，项目才能获得批准和资源，进入下一阶段。
实施“集成项目团队”： 成立由研发、生产、工程、EHS、质量、供应链、BD共同组成的团队，确保所有维度的考量都被纳入放大计划。
强化风险管理： 从项目启动就建立中试放大的项目总计划跟踪表，并持续更新和应对。特别是对“进度杀手”（如因设备原因导致的延迟）和“成本杀手”（如关键参数影响了收率）进行重点监控。
数据驱动的决策： 一切决策（是否放大、放大到多少、下一步怎么走）都必须基于从中试中获得的数据，而非经验或猜测。
总结
GMP关注的是“产品品质的一致性”，而EHS关注的是“过程风险的可控性”。
GMP： 通过工艺验证和变更控制来保证质量，强调“可比性”。
EHS： 通过行政许可和工程控制来管理风险，强调“合规性”。
项目从小试到商业化量产，经过多角度去分析风险可控，从大到公司战略及小到部门实施都是要求我们必须逐级放大，这就是我们为什么要按以上这些控制来做项目的原因。
下期预告：
我们将深入探讨《中试完成后，怎么“流畅”过渡到商业化生产》，欢迎持续关注。
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未来计划：
关于中试的知识分享会按一整个系列写完。
下一个主题以《工厂管理》为核心，系统地分享工厂管理知识。
原料药放大与生产笔记 专注于原料药及中间体中试，生产，工厂管理，只谈干货，知识分享 贝克的猫
