战略发展白皮书:体内CAR疗法——重塑细胞治疗格局,决胜自身免疫性疾病新蓝海
注：本视频基于“药徒君”公众号推文AI生成（NotebookLM）传统的体外（ex vivo）CAR-T细胞疗法虽在血液肿瘤领域取得了革命性成果，但其发展始终被三大核心瓶颈所束缚：高昂的治疗成本、长达数周的个性化生产周期，以及对少数专业治疗中心的高度依赖导致的可及性严重受限。这些障碍不仅为医疗系统带来了沉重负担，也让许多病情危重的患者错失了最佳治疗时机。在此背景下，一场旨在解决上述瓶颈的颠覆性技术浪潮——体内（in vivo）CAR疗法，正迅速从前沿概念走向临床现实。其核心理念是摒弃复杂的体外细胞制备流程，利用高效的基因递送载体，将患者自身作为“生物反应器”，直接在体内完成T细胞的基因改造。这一革命性方法的目标，是实现先进细胞疗法的“民主化”，使其成为一种更可及、更普惠的治疗选择。本白皮书的战略目标是：深入剖析基于mRNA-LNP（脂质纳米颗粒）递送技术的体内CAR疗法，如何以自身免疫性疾病为商业化突破口取得关键性进展，并系统性地评估该技术在向实体瘤等更广阔、更复杂的治疗领域拓展时所面临的核心挑战与未来机遇。要准确评估其市场潜力，首先必须深刻理解其与传统方法的根本性区别。从体外（ex vivo）到体内（in vivo）的转变，不仅是一次技术迭代，更是一场根本性的范式转移。这一转变的核心，是将一种依赖于“从静脉到静脉”（vein-to-vein）的复杂、高度个性化的医疗服务，转变为一种标准化的“即用型”（off-the-shelf）药品。这一变革对于简化治疗流程、降低成本、提升患者可及性具有深远的战略意义，将彻底重塑细胞治疗的整个价值链。 | | |
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| 复杂且漫长：需提取患者T细胞，运送至中央化生产设施进行基因转导和扩增，再回输患者。 | 大幅简化：将基因递送载体作为药物直接静脉输注，在患者体内完成对T细胞的靶向和基因改造。 |
| 较长，通常需要数周时间。对于病情危重的患者，等待时间可能危及生命。 | 极短，实现“即用型”治疗，无需等待漫长的体外制备。 |
| 极其高昂，个性化的生产流程导致难以规模化，成本控制是巨大挑战。 | 潜力巨大，有望通过标准化生产大幅降低成本，类似于传统生物制剂。 |
| 严重受限，依赖少数具备专业资质的治疗中心，患者需长途跋涉并接受住院治疗。 | 大幅提升，理论上可在更多医疗机构进行，如同常规输液，显著改善患者的可及性。 |
| 极高，涉及复杂的冷链运输，以确保活细胞在采集、生产和回输过程中的活性与安全。 | 显著降低，载体药物的储存和运输条件更接近标准生物药品，物流更为便捷。 |
综上所述，体内（in vivo）方法通过将复杂的细胞制造过程“体内化”，有望从根本上解决现有疗法所面临的成本高昂、制造周期漫长以及对专业治疗中心高度依赖等核心瓶颈。这不仅是一次技术上的飞跃，更是实现细胞治疗“民主化”，让更多患者受益的关键路径。而实现这一革命性转变的关键，在于能够将基因编辑工具精准、高效地递送至目标细胞的先进技术平台。高效、安全的基因递送载体是体内CAR疗法成败的关键。在众多技术路径中，以脂质纳米颗粒（LNP）为代表的非病毒载体，因其在生产可扩展性、递送灵活性及安全性方面的显著优势，正日益成为行业关注的焦点和主流技术路径。LNP平台的核心优势在于其能够有效封装和保护大分子核酸，并根据治疗需求灵活选择不同的载荷策略，以实现不同的治疗效果。目前，主要有两种技术策略：- mRNA递送策略：通过LNP递送编码CAR的mRNA，可以在T细胞内实现CAR蛋白 强效但有时间限制的表达。这种瞬时表达策略足以应对急性应用场景，但由于其表达持续时间通常仅为数天，可能无法为需要长期免疫监视的疾病提供持久的疗效，这也正是业界积极探索稳定整合技术路径的核心驱动力。
- DNA与转座酶系统共递送策略：以NanoCell Therapeutics (NCtx)公司的技术为例，该策略通过LNP同时递送编码CAR的环状DNA和转座酶mRNA。转座酶在细胞内短暂表达后，可将CAR基因稳定地整合到T细胞的基因组中，从而实现CAR蛋白的 稳定、持久表达。这种持久性对于确保长期疗效至关重要，代表了体内CAR疗法走向成熟的重要方向。
尽管LNP技术在mRNA疫苗领域已取得巨大成功，但其作为体内基因编辑工具递送平台的能力，直到近期才获得关键的临床概念验证（Proof-of-Concept）。Beam Therapeutics公司的BEAM-302项目为此提供了强有力的证据。该项目利用LNP递送碱基编辑工具，旨在直接在肝脏细胞中纠正α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）的致病基因突变。虽然BEAM-302并非CAR-T疗法，但其临床试验的初步成功， 首次在人体中证明了LNP能够安全、有效地将基因编辑工具递送至靶器官，并实现持久的基因修正。其I/II期临床试验中60mg剂量组的关键数据令人信服：- 靶蛋白降低：患者血清中的突变Z-AAT蛋白水平在第28天时平均降低了 79%。
- 功能校正：功能性M-AAT蛋白在总AAT蛋白中的比例在第28天达到了 91%。
- 超越治疗阈值：总AAT水平达到 12.4µM，超过了被广泛认可的 11µM 保护性治疗阈值。
案例启示：BEAM-302项目的成功，为所有基于LNP的体内基因编辑平台注入了强劲动力。这一基础性验证的意义远超AATD本身，它有效降低了LNP技术路线的风险，并直接点燃了投资者和大型制药公司的信心，为后续一系列战略性并购交易（如艾伯维收购Capstan）的发生奠定了坚实的基础。正是基于LNP平台日益增强的临床信心，行业巨头开始果断布局，并将商业化的目光首先投向了路径最为清晰的自身免疫性疾病领域。尽管CAR-T技术最初为肿瘤学而生，但相较于复杂的肿瘤治疗，自身免疫性疾病领域正为体内CAR疗法提供一个更理想的商业化突破口。其核心优势在于靶点更为明确、病理环境相对简单，从而为新技术的早期验证提供了更高的成功确定性，并有望带来更清晰的监管路径和商业化回报。行业风向标：艾伯维（AbbVie）对Capstan Therapeutics的标志性收购制药巨头艾伯维（AbbVie）收购专注于体内细胞疗法的生物技术公司Capstan Therapeutics，是标志着该领域进入商业化快车道的决定性事件。此次交易于 2025年第二季度 宣布，并于同年 第三季度 的 8月19日 完成，预付现金价值高达21亿美元。这笔重磅交易不仅是艾伯维在细胞与基因治疗领域的重大战略布局，更被市场解读为对“体内靶向LNP CAR-T”这一技术路线的强力行业验证，极大地提振了整个领域的信心。此次收购的核心资产是Capstan公司领先的候选药物 CPTX-2309。该疗法的技术核心是利用 靶向性LNP (tLNP)，将编码CAR的RNA精准递送至特定的免疫细胞，在体内生成靶向 CD19 的CAR-T细胞。选择CD19作为自身免疫性疾病的首发靶点，是基于坚实的科学逻辑。CD19是B细胞表面的关键标志物，而异常的B细胞是许多自身免疫性疾病（如狼疮、多发性硬化症等）发病的核心驱动因素。通过CAR-T疗法精准清除致病的CD19+ B细胞，有望实现对疾病的深度、持久缓解，为体内CAR-T技术的早期成功提供了高确定性的路径。虽然体内CAR疗法在自身免疫性疾病领域取得了里程碑式的进展，但将这一充满希望的技术扩展到更为复杂的实体瘤治疗领域，则面临着截然不同且更为严峻的挑战。实体瘤独特的生物学特性，如复杂的肿瘤微环境、高度的异质性和多样的耐药机制，为体内CAR-T疗法的应用设置了多重障碍。这些挑战与抗体药物偶联物（ADC）等其他靶向疗法所面临的普遍难题一脉相承，但在体内直接生成CAR细胞的背景下，这些问题变得更为棘手。- 靶点抗原的异质性：实体瘤最显著的特征之一是其靶点抗原表达的高度不均一性（正如在ADC疗法中反复观察到的挑战）。这意味着在同一个肿瘤内部，CAR-T细胞所要识别的靶点表达水平千差万别。这种异质性直接导致CAR-T细胞无法清除所有肿瘤细胞，残留的低表达或不表达抗原的癌细胞最终会成为肿瘤复发的根源。
- 耐药机制的形成：借鉴在ADC疗法中观察到的现象，实体瘤细胞可通过多种机制对CAR-T治疗产生耐药性。主要包括：
- 抗原下调：肿瘤细胞在面临免疫压力时，可能通过降低其表面靶向抗原的表达来“隐身”，从而逃避CAR-T细胞的攻击。
- CAR-T细胞耗竭：CAR-T细胞在长期浸润于抑制性的肿瘤微环境后，其增殖能力和杀伤功能会逐渐丧失，进入功能性耗竭状态。
- 脱靶毒性与安全性考量：在体内直接进行基因改造，意味着对CAR-T细胞的生成数量和活性的精确控制更具挑战性。如果CAR-T细胞靶向的抗原也少量表达于健康的正常组织上，这些被激活的“活体药物”就可能攻击健康器官，导致脱靶毒性（这同样是ADC开发中的核心关切点），常见的风险包括血液学毒性、神经病变和肝毒性等。
为了应对实体瘤治疗中的核心瓶颈，未来的技术演进很可能会借鉴其他靶向疗法领域的成功经验。例如，在ADC领域，为了克服抗原异质性，研究人员已经开发出能够同时识别两种不同抗原的双特异性ADC。以此为鉴，未来的体内CAR-T疗法极有可能采用 双靶点或多靶点设计。通过工程化改造，使CAR-T细胞能够识别并攻击表达多种肿瘤抗原的细胞，从而降低因单一抗原丢失而导致的肿瘤逃逸风险。克服这些根植于实体瘤生物学的挑战需要持续的技术创新，而全球创新生态的演变，特别是中国的崛起，正为此提供新的动力。中国机遇：全球In Vivo CAR研发版图中的新兴力量2025年被视为中国创新药产业实现“质的飞跃”的关键一年。在这一宏观背景下，中国医药研发的实力和国际影响力正以前所未有的速度增强，使其从一个单纯的市场转变为全球前沿技术创新的重要策源地。这一趋势为中国在全球体内CAR等前沿技术领域的竞争中提供了历史性机遇。中国创新药的对外授权（Out-licensing）交易正经历爆炸性增长，这直接反映了国际市场对中国研发质量的高度认可。- 根据PHARMCUBE统计，截至 2025年第三季度，中国创新药对外授权交易数量已超过 100起，总交易金额高达 920亿美元，均已超过去年全年。
- 诚通证券预测，年度总交易额有望突破 1000亿美元 大关，创下历史新高。
- 以 恒瑞医药与GSK 等为代表的一系列高价值交易，充分证明中国创新药的研发成果已具备全球竞争力的“best-in-class”或“first-in-class”潜力。
上述趋势对中国发展体内CAR等尖端技术具有深远的战略意义：- 资本支持：强大的资本流动为新型递送载体等资本密集型技术的研发提供了关键保障。活跃的BD环境为需要巨额长期投入的前沿领域注入了确定性。
- 技术融合：频繁的国际合作为中国企业融入全球前沿技术生态系统提供了快车道，使其能够更快地接触到最新的递送技术和临床开发策略，加速自身的技术迭代。
正如 安永（EY） 在报告中指出的，中国正迎来“中国新兴生物技术生态系统的新一波创新浪潮”。这表明中国已从一个单纯的市场，转变为全球创新价值链中不可或缺的重要来源。凭借技术、资本和全球合作的东风，体内CAR疗法正从前沿概念加速走向临床现实，其未来图景值得期待。体内CAR疗法作为一种革命性的“即用型”细胞疗法，凭借其简化生产、降低成本和提升可及性的巨大潜力，正站在颠覆现有癌症和自身免疫性疾病治疗模式的前沿。以艾伯维等行业巨头的战略性收购为标志，全球市场已清晰地验证了该领域的商业价值，预示着其已正式进入高速发展与价值兑现的快车道。展望未来，未来五年的行业竞争焦点很可能将是： 哪种递送载体与基因编辑策略的组合能够率先在安全性和靶向效率上取得决定性突破。在这一进程中， 自身免疫性疾病领域的早期临床数据 将成为评估该技术平台在更复杂的肿瘤学领域长期潜力的关键风向标。随着技术的不断完善以及中国等新兴创新力量的深度参与，我们有理由相信，体内CAR疗法终将从前沿概念转化为临床现实，为全球患者带来更可及、更有效的治疗选择。 
