附件1

药品安全性主动监测研究报告撰写规范

指导原则（征求意见稿）

药品安全性主动监测（以下简称“主动监测”）是指采取持续有组织的方式，主动收集一个或多个来源的数据，利用数据评价药品安全性的过程。主动监测能够获取更为全面、详尽的不良事件数据，与传统自发报告互为补充。真实世界数据（包括医院电子病历、医保数据、区域健康医疗数据等）是主动监测的重要数据来源。

2025年发布的《真实世界数据支持药品安全性主动监测的一般原则》（以下简称《一般原则》），对利用真实世界数据开展主动监测的数据来源及类型、适用范围、一般流程以及实施技术等方面提出了总体要求。作为《一般原则》的延伸以及对主动监测证据体系的完善，本指导原则聚焦于研究报告的规范化撰写，旨在提升报告的科学性、规范性和透明度，旨在为药品上市许可持有人、研究机构等相关方提供参考。

本指导原则仅代表当前的观点和认识，随着药品监管科学研究的不断深入，本指导原则中的相关要求及内容也将不断完善。

一、目的

本指导原则旨在规范基于真实世界数据开展的主动监测研究报告的撰写，提升报告的科学性、规范性和透明度，为监管决策提供标准化、高质量的证据支持。

二、报告内容

主动监测报告应当结合科学研究论文和监管报告的通用规范，遵循相关法规、指导原则要求，全面、清晰地呈现研究的标题、摘要、背景、方法、结果、讨论和结论。主动监测报告至少包含以下内容板块，以确保不同研究的报告具有可比性和完整性。

（一）标题与封面信息

1.标题阐明研究设计、研究对象、目标药品、对照以及安全性结局等信息。

2.封面应包括：研究编号或在公开临床研究注册平台的注册号。若无法在公开平台注册，应提供主动监测档案号或企业内部备案编号；报告版本号与完成日期、研究发起者/资助者/药品持有人名称、主要研究实施机构、主要研究者及联系方式。

（二）摘要

摘要应独立成文，至少包括：研究背景与目的、研究方法（含研究对象、研究场景与数据来源、暴露与对照、主要结局、研究设计、统计分析方法）、主要结果、讨论与结论。

（三）研究背景和目的

应介绍开展主动监测研究的原因和具体目标。撰写时应包括：目标药品的基本信息（药品名称、活性成分、适应症、上市时间、批准文号等），研究所针对的安全性问题概述，已有的相关证据或信号来源（上市前研究证据、上市后自发报告监测数据中的信号线索及现有证据缺口），以及监管部门或学界关注的焦点。背景应说明为何需要开展主动监测，明确开展主动监测的必要性。

随后，应明确列出研究的主要目的和次要目的，以及相应的研究假设。

（四）研究方法

方法部分是报告的核心，应详细描述研究设计和实施过程，以便他人评估研究可信度和重复性。至少包含以下内容：

1.研究问题

应按照PICOTS原则（研究对象、暴露或干预、对照、结局、时间窗及研究场景）概括性阐述本研究拟回答的核心安全性问题。宜简要说明目标人群的大致范围、目标药品或暴露、对照药品或对照策略、主要安全性结局、暴露与结局评估时间窗、随访时间，以及研究发生的医疗或数据场景。

2.研究设计

应明确观察性（或非干预性）流行病学研究设计类型（描述性研究、队列研究、病例对照研究、巢式病例对照研究、病例队列研究、病例交叉研究等），并简要说明选择该设计类型的理由和依据。还应详细定义其他设计特征，如采用新用药者设计、对照选择类型（阳性对照、空白对照、自身对照等）。若采用模拟目标试验框架进行研究设计，予以说明并呈现相应的可视化图表。建议提供研究设计的时间轴示意图，全面、直观地展示研究设计关键时间节点和时间窗。

3.数据来源与数据治理

（1）数据来源：应列明研究所用的真实世界数据来源及其类型。若数据来自多个来源或通过数据链接获得，需说明整合方法及链接准确性。描述数据来源时应提及数据规模、时间跨度、所涵盖的人群与地域，以及数据中关于暴露、结局和协变量信息的完整性与可获得性。研究还应对数据的适用性进行评价，分别报告数据使用适宜性和研究目的适配性评价。数据使用适宜性评价应关注数据来源是否具备用于本研究的基本条件，包括人群代表性、数据完整性、准确性、一致性、可追溯性、编码系统稳定性、数据更新频率、历史数据长度、随访连续性、暴露信息、结局信息、协变量信息、可比对照人群以及安全性事件数量等。研究目的适配性评价应进一步说明该数据来源是否足以支撑具体研究目的、研究设计和预期证据强度，例如是否适合用于信号发现、信号评价、风险量化、因果推断或风险控制措施效果评价。对于数据质量尚不成熟、治理体系仍在完善或关键变量可获得性不足的数据来源，应明确说明其局限性及对研究结果解释的影响。

（2）数据治理与管理：应描述数据获取方式（前瞻性或回顾性）、数据治理过程（数据提取、链接、标准化、结构化处理、缺失数据及异常值处理等），以及数据质量控制措施（数据核查流程、准确性验证等），保证研究的透明性与可重复性。若数据治理和适用性评价采用迭代式评估方法，应详细记录每一轮评估的实施步骤、发现的问题、采取的处理措施、版本变化、决策依据和责任分工。

4.研究对象

应描述研究对象的来源、纳入排除标准和随访方法，并定义研究对象的观察期和随访时间，包括随访起点、终点及终止规则（删失条件）。分别呈现研究对象的概念性定义（基于研究问题和医学知识对纳排标准的界定）和操作性定义（将概念性定义转化为可执行的数据提取规则，包括变量识别所采用的编码或算法、相关评估时间窗等），并报告算法来源和准确性指标（灵敏度、特异度等）。

5.药品暴露的界定

应详细描述研究中药品暴露（包括目标药品和对照药品）的定义方法（概念性定义和操作性定义），包括暴露类型（新用药或现用药、单用或联用）、测量尺度、测量单位、给药途径、剂量、暴露次数、暴露时长等，以及暴露相关时间窗（起始/终止用药时间、暴露期、诱导期、滞后期、宽限期等），并说明这些设定的临床或方法学依据。对于停药、换药、加药等用药状态变化，应说明识别方法及其在分析中的处理方式。若涉及多个药物的比较，也应报告各种药品暴露定义的一致性或差异。若涉及药物相互作用研究，应明确界定联合用药的定义，如两种或多种目标药物在时间轴上的重叠期识别规则；明确先后给药顺序、重叠给药剂量变化等操作性定义。

6.安全性结局指标

应明确主要结局和次要结局指标。应分别呈现结局指标的概念性定义和操作性定义，详细陈列所涉及变量（疾病诊断、临床操作、实验室指标、病历文本等）的识别方法、诊断编码来源、诊断顺序、完整的编码或算法列表，并报告算法准确性评价指标。

根据研究目的，报告可设置探索性安全性结局。说明探索性结局的设置依据、识别范围和分析方法，并与主要结局、次要结局明确区分。         

7.研究协变量及偏倚控制

列出研究中考虑的主要协变量，如人口学特征、基线合并症、合并用药、疾病严重程度等，及其定义方法和评估时间窗。建议报告因果有向无环图（Directed Acyclic Graphs, DAGs），清晰展示暴露、协变量以及结局间关系，区分协变量的类型如混杂因素、中介变量、效应修饰因子、碰撞变量等。

偏倚控制策略应从设计阶段和分析阶段分别阐述：（1）应写明设计阶段采取的控制措施，如新用药者设计避免永恒时间偏倚、选择阳性对照减少适应证偏倚等；（2）应明确分析阶段使用的混杂控制方法，如倾向性评分匹配/逆概率加权、分层分析、工具变量、G方法等；（3）对于潜在的选择偏倚、信息偏倚，也应讨论可能的方向、程度及相应控制办法；（4）应说明是否评估了未观测混杂的潜在影响（如使用E-value、阴性对照等方法）。

8.样本量与统计效能

对于信号评价、风险验证或以因果推论为目的的研究，如研究问题明确且关键参数可获得，应开展事前样本量估算或统计效能评估，说明所依据的假设、参数来源和计算方法，并提供相关公式或参考依据。

对于信号发现类或探索性主动监测研究，可采用基于统计精度的研究规划、可检测效应大小说明、事后精度评估、结局事件数描述、置信区间宽度评估等方式，说明研究数据是否足以支持有意义的安全性观察和结果解释。

若事件数不足或统计精度有限，应在报告中明确说明，并谨慎解释研究结果。

9.统计分析方法

（1）主要分析：应指明主要的统计模型（Cox比例风险模型、Logistic回归、Poisson回归等）以及效应估计量（相对危险度RR、比值比OR、风险比HR、危险度差RD等）的计算方法，说明检验的显著性水平并列出95%置信区间（Confidence Interval, CI）以及考虑的混杂因素。

（2）次要分析与亚组分析：报告次要分析方法，并说明亚组分析（或交互作用检验）的预设情况。

（3）缺失数据处理：若研究数据中存在缺失值，应报告缺失变量、缺失比例和缺失机制判断，说明缺失数据的处理方法，并评估缺失数据对研究结果可能产生的影响。

（4）敏感性分析：应报告敏感性分析的方法（结局定义变动、统计方法变动等）及其开展理由，以验证结果的稳健性。对于定量偏倚分析（E-value、阴性对照暴露/结局分析等），应单独说明。

（5）多重比较校正：若研究包含多项主要推论或多个需要进行正式显著性检验的比较，应说明所采用的多重比较或序贯检验的校正方法（Bonferroni校正等）。

（6）对于罕见事件：针对极低发生率的安全性事件，应报告采用的特殊统计方法（条件Logistic回归、精确概率法、贝叶斯方法等）或不对称分析方法，以及结局事件数量对效应估计精度的影响评估。

10.安全性结局的因果判定方法

对于以评价药品安全风险或验证可疑安全性信号为目的的主动监测研究，应说明安全性结局与目标药品之间关联的因果判定方法及风险分级标准。因果判定应综合考虑研究设计合理性、时间先后关系、关联强度、剂量—反应关系、生物学合理性、不同数据来源或不同分析方法下结果的一致性、敏感性分析和定量偏倚分析结果、未观测混杂的潜在影响，以及与既往临床试验、自发报告监测信号和药理学机制证据的一致性。

11.伦理合规性

研究须严格遵守《中华人民共和国个人信息保护法》《中华人民共和国数据安全法》及《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》等法律法规，报告中说明伦理和数据合规方面的考量，以及数据脱敏和隐私保护措施。如果研究使用涉及个人隐私的健康数据，在报告中说明已获得伦理委员会批准并附批件编号；涉及非干预性前瞻性研究原则上应获取知情同意并说明具体形式；涉及回顾性研究可申请知情同意豁免，但应在报告中说明。

（五）研究结果

研究结果应客观、完整地呈现研究的主要发现。撰写时通常按以下顺序展开：

1.研究对象基本特征

需描述纳入分析的总体人群特征，包括样本量和基线特征。提供暴露组与对照组在人口学特征和临床特征上的比较，以证明两组可比性或说明差异。可采用表格形式列出关键变量（年龄、性别、合并症、合并用药等）。若采用了倾向性评分等方法，宜同时报告校正前后两组间协变量分布的均衡性。使用流程图展示研究对象纳入和排除标准的最终情况。

2.关键变量识别的验证结果

若研究中对药品暴露、安全性结局等关键变量的识别算法开展了验证研究（如灵敏度、特异度、阳性预测值等），可在结果中予以呈现。

3.主要安全结局发生情况

对于队列研究等能够计算发生率的研究设计，应报告所关注不良反应/事件在研究人群中的发生频数和发生率或发病密度。如有对照组，可给出暴露组和对照组分别的事件数和发生率。必要时还可提供累积发生曲线或者Kaplan-Meier图等说明随时间的发生趋势。对于病例对照研究、病例交叉研究等无法直接计算目标人群发生率的研究设计，则应详细报告病例组和对照组（或病例期和对照期）的具体例数，以及各组中目标药品的暴露频数和暴露比例。此外还应说明研究对象的观察时间，包括中位随访时间和/或中位暴露时间等。

4.风险评估结果

报告主要比较分析的关联强度估计值（效应估计值）结果及其95% CI，以及相应的统计学检验值（P值）。持续安全性监测研究（如描述药源性疾病流行情况）可能有多个时间段的分析结果，宜按时间顺序报告信号强度的变化趋势。若研究设定了多个结局指标，也应分别报告各结局的分析结果。对于涉及多个假设检验或多个比较的研究，应报告多重比较校正后的统计结果，并说明所采用的校正方法。可使用图表突出展示研究结果。

5.亚组分析和敏感性分析结果

应汇总重要的亚组分析和敏感性分析结果。不同亚组（不同年龄、性别、合并症等）之间是否观察到风险差异，是否存在交互作用，应在结果中说明。展示在不同敏感性分析方法下得出的结果是否与主要分析结果一致。若存在明显差异，也应报告并在讨论中进行解释。此外，如进行了多个亚组分析、交互作用检验或多次敏感性分析，应在结果中说明其预设情况，并提示多重比较可能带来的假阳性风险；如采用了相应校正方法，也应予以报告。若进行定量偏倚分析，可呈现分析结果。

6.因果判定结果及风险分级

除报告关联强度估计结果外，还应结合预设的因果判定框架，对安全性结局与目标药品之间的关系进行分层解读。因果判定结果宜综合呈现以下内容：暴露与结局发生的时间顺序是否合理，主要分析与敏感性分析结果是否一致，不同亚组或不同数据来源中的结果是否稳定，是否存在剂量—反应关系或用药时长—风险关系，结局定义和暴露识别的准确性是否经过验证，未观测混杂和错分偏倚是否可能解释观察到的关联，以及现有临床、药理学和药物警戒证据是否支持该关联。

风险评估结果可按照预设标准进行风险分级，并说明各级别对应的证据基础和监管含义。例如，可将结果分为未观察到风险增加、需持续监测的潜在风险、需进一步验证的重要风险信号、支持采取风险控制措施的明确风险等类别。

7.不限于报告以上结果

根据研究目的和数据特点，还可报告其他补充分析结果，如不同分析方法或参数设定下的结果、附加或探索性分析结果等。

（六）讨论与结论

报告的最后应总结主要研究发现，并就其意义和影响进行讨论，提出相应的监管建议。关键内容包括以下内容。

1.核心结论

核心结论应在综合主要分析、亚组分析、敏感性分析等结果的基础上，对研究拟回答的安全性问题作出总体判断和解释，说明主要结论的稳健性及其适用范围。对于以信号发现为目的的研究，结论部分应体现科学审慎态度，宜使用“提示”、“发现潜在信号”等表述，不应直接作因果推断。对于以信号评价或风险验证为目的的研究，核心结论中应说明安全性结局与目标药品之间因果判定的总体结果及其证据强度。若证据尚不足以支持因果关系，应明确指出仍需进一步研究或持续监测，避免将统计学关联直接表述为因果效应。

2.与已有证据的比较

将本研究结果与目标药品已出现的安全性证据及国内外已有研究结果进行对比，指出相似或不同之处，并讨论可能原因。若有来自自发报告系统的信号线索，应当将主动监测数据与自发报告系统的信号特征进行比对分析和综合判断。

3.研究局限性

应系统讨论本研究的局限性，建议从以下方面进行阐述：

（1）设计局限性：观察性研究固有的偏倚风险，包括选择偏倚（如健康受试者偏倚、现用药者偏倚）、信息偏倚（如错分偏倚及其方向和程度、报告偏倚等）、混杂偏倚（包括残余混杂和未观测混杂的潜在影响）等。

（2）数据局限性：数据来源的完整性和准确性限制（例如漏报或错误分类）、人群代表性不足、数据库覆盖时长限制等。

（3）方法局限性：统计分析方法的假设和限制、样本量不足导致检验效能偏低、缺失数据的潜在影响等。

（4）外推性限制：研究结果向其他人群、地域或临床场景外推的局限性。

4.风险管理考量

基于研究结论提供科学的风险提示。建议内容可包括：是否提示需要关注特定人群，所得证据是否支持对说明书进行拟修订的科学讨论等。

5.进一步的研究建议

根据本研究的发现，提出从学术或科学角度出发的后续探索方向，如验证性研究的需求。

（七）利益冲突与资金来源

应披露所有研究者和资助者的潜在利益冲突，包括但不限于经济利益、咨询关系、股权持有等。明确说明研究的资金来源和资助者在研究设计、实施、分析和报告撰写中的角色。

（八）参考文献

按照规范的参考文献格式列出所有引用的文献。

（九）报告附件清单

除主体报告外，可根据研究实际附以下文件（如适用）：

附件：1.研究方案（含所有修订版本及修订说明）

2.统计分析计划（SAP）

3.伦理委员会批件或豁免证明

4.数据使用协议或数据合规证明

5.数据管理与审核计划（DMRP）

6.可行性评估报告（含真实世界数据适用性评价

报告）

7.数据字典/变量定义及编码列表

8.关键变量识别算法及验证报告

9.有向无环图（DAGs）

10.研究设计时间轴示意图

11.详细的敏感性分析和定量偏倚分析结果

12.利益冲突声明

13.统计分析代码

14.数据共享说明（含数据脱敏协议及共享条件，

如适用）或数据可获得性说明

15.报告清单（详见附3）

16.其他支持性文件

三、特殊研究场景的报告要求

在撰写主动监测报告时，还需要考虑一些其他的事项。

（一）与自发报告数据的结合

主动监测并不意味着取代传统的自发报告体系，相反，两者应当互为补充，协同提高药品安全性监测的全面性。报告撰写时应考虑如何结合自发报告数据。例如，在研究背景中讨论来自国家药品不良反应监测数据库的信号线索，或在讨论部分将本研究结果与自发报告数据信号特征进行比对分析。同样地，如果主动监测研究确认了某风险，建议在自发报告系统中加强针对性的报告征集和分析，以持续观察风险变化。

（二）开展信号检测的报告要求

若开展信号检测，报告中应特别说明所采用的信号检测方法（比例失衡法、处方序列对称分析方法、序贯统计检验方法、有监督的机器学习方法和树状扫描统计量等）及其选择依据，也应报告相应的测量指标、测量公式、信号判定阈值及其设定依据；若开展信号验证和优先级排序，应报告信号验证的方法和步骤，以及信号优先级排序的标准和依据。

（三）中药与民族药主动监测的特殊考虑

基于真实世界数据开展中药/民族药安全性报告时，应额外考虑：

1.辨证用药信息：尽量收集并报告患者的中医证候特征，包括辨证分型、治法方药等，若出现“证药不符”，分析其对安全性结果的潜在影响。

2.药物信息：说明中药/民族药处方构成、剂型、用法用量等，若为中药饮片应说明饮片炮制方法、生产企业/产地（如适用）、煎煮方式等，若有毒性药材，需重点分析其对研究结果的影响。

3.合并用药：重点描述中西药并用的情况，以及中药方剂内不同组成成分间的关联影响。

4.其他：其他影响研究结果的情况。

附：

1.参考文献

2.词汇表

3.药品安全性主动监测研究报告清单

End

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