前言
胆管癌是一种侵袭性强、预后极差的消化系统恶性肿瘤，大多数患者确诊时已处于晚期，失去了根治性手术的机会。成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）融合/重排是肝内胆管癌中重要的致癌驱动因素，发生率约为10-15%[1]。佩米替尼作为选择性FGFR1-3抑制剂，已被批准用于既往治疗后的FGFR2重排胆管癌患者，但其在一线治疗中的价值尚未得到充分验证。FIGHT-302研究是一项评估佩米替尼一线治疗FGFR2重排晚期胆管癌的III期随机对照临床试验，该研究结果于2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上以口头报告形式公布，并将同步发表于《临床肿瘤学杂志》（JCO）[2]，为精准靶向治疗在胆管癌一线治疗中的应用提供了重要的循证医学证据。
临床困境：标准化疗疗效有限，精准治疗亟待突破
胆管癌约占所有原发性肝脏恶性肿瘤的3%，由于早期症状隐匿，大多数患者确诊时已处于晚期。对于晚期或转移性胆管癌患者，吉西他滨联合顺铂化疗方案长期以来一直是标准一线治疗，但中位总生存期（OS）仅约11.7个月[3]，疗效有限，患者预后较差。
近年来，FGFR2融合/重排被发现是胆管癌中重要的致癌驱动因素，为靶向治疗提供了明确的分子靶点。在肝内胆管癌中，FGFR2融合/重排的发生率约为10%-15%[1]，且该分子亚型与年轻、女性患者以及较好的疾病生物学行为相关，提示其可能从精准靶向治疗中进一步获益。佩米替尼是一种口服、选择性、强效的FGFR1-3酪氨酸激酶抑制剂，已基于FIGHT-202研究的结果获批用于既往治疗后的FGFR2融合/重排胆管癌患者，客观缓解率（ORR）达35.5%，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月[4]。然而，在临床实践中，FGFR2重排患者在一线治疗时仍面临治疗选择有限的困境：标准化疗方案的中位PFS仅约6个月左右，ORR低，且化疗相关不良反应常影响患者的生活质量。将FGFR抑制剂前移至一线治疗，能否为这部分患者在化疗耐药前锁定靶向治疗的最佳干预时机、进一步提高生存获益，亟需高级别循证医学证据的支持。
循证探索：FIGHT-302研究设计及关键数据解读
研究设计
FIGHT-302（NCT03656536）是一项国际多中心、开放标签、随机对照的III期临床研究[2]。研究在全球范围内对4563例患者进行了FGFR2融合/重排的预筛查，最终入组167例确诊为不可切除且经中心实验室确认存在FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。
患者按1:1比例随机分配至佩米替尼组（n=83）或吉西他滨联合顺铂化疗组（n=84）。佩米替尼组患者接受佩米替尼13.5 mg口服，每日一次，21天为一个周期（14天用药，7天停药）；化疗组患者接受吉西他滨1000 mg/m² + 顺铂25 mg/m²静脉注射，第1天和第8天给药，21天为一个周期，最多8个周期。化疗组患者在经独立中心审查（ICR）确认疾病进展后可交叉至佩米替尼治疗。研究的主要终点为PFS，由ICR按照实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v1.1）进行评估；关键次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、ORR、OS及安全性；探索性终点包括生物标志物分析。
患者基线特征
两组患者的基线特征总体均衡。佩米替尼组和化疗组患者中，患者中位年龄分别为61岁和59.5岁，女性患者分别占55.4%和60.7%，白种人分别占72.3%和67.9%。两组患者中美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0分的患者分别占65.1%和63.1%。78%以上的患者存在远处转移（佩米替尼组78.3%，化疗组78.6%）。绝大多数患者（佩米替尼组98.8%，化疗组96.4%）为肝内胆管癌。
疗效结果
研究达到主要终点。依据RECIST v1.1评估的结果显示，佩米替尼组的中位PFS为8.34个月（95% CI: 6.51-12.22个月），显著优于化疗组的6.80个月（95% CI: 6.05-8.25个月），疾病进展或死亡风险降低41.6%（HR=0.584，95% CI: 0.393-0.868；P=0.0078）。此外，在化疗组疾病进展后交叉至二线佩米替尼治疗的42例患者中，中位PFS达到8.1个月。
图1 PFS生存曲线
（引自2026 ASCO FIGHT-302研究幻灯）
在OS数据方面，佩米替尼组的中位OS为24.4个月（95% CI: 18.6-35.9个月），化疗组为25.0个月（95% CI: 18.7-34.2个月），两组无统计学差异（HR=1.095，95% CI: 0.733-1.637；P=0.6581）。值得注意的是，化疗组中约80%的患者在疾病进展后接受了FGFR抑制剂治疗（包括佩米替尼），这种高比例的交叉治疗可能对OS结果产生了影响。研究数据显示，化疗组中未接受FGFR抑制剂后续治疗的14例患者，其中位OS仅为11.1个月，这一数据与既往化疗研究的OS数据相近[3]，提示FGFR抑制剂的后续应用对患者的长期生存具有重要贡献。
在肿瘤缓解方面，佩米替尼组表现出明显优势。佩米替尼组的ORR为47.0%，显著高于化疗组的15.5%（OR=5.57，95% CI: 2.54-12.24；P<0.0001）。佩米替尼组中，5例患者（6.0%）达到完全缓解（CR），34例患者（41.0%）达到部分缓解（PR）；而化疗组仅有3例（3.6%）CR和10例（11.9%）PR。佩米替尼组的DCR为89.2%，同样显著优于化疗组的67.9%（OR=4.10，95% CI: 1.76-9.54；P=0.0007）。中位DOR方面，佩米替尼组为14.2个月（95% CI: 8.7-24.7个月），优于化疗组的6.3个月（95% CI: 4.3个月-未达到）。
图2 肿瘤靶病灶最佳缩小比例
（引自2026 ASCO FIGHT-302研究幻灯）
表1 疗效结局汇总
（引自2026 ASCO FIGHT-302研究幻灯）
此外，佩米替尼组有5例患者在治疗后成功接受了手术切除，且在研究结束时这些患者均存活，这为部分患者提供了潜在的治愈机会。
安全性
佩米替尼的安全性特征与既往研究一致，总体耐受性良好。佩米替尼组和化疗组均有100%的患者发生治疗期间出现的不良事件（TEAE）。在佩米替尼组中，发生率≥40%的TEAE主要包括高磷血症（81.9%）、脱发（56.6%）和手足综合征（47.0%）等。
佩米替尼组3级及以上不良事件的发生率为78.3%，化疗组为67.1%。严重不良事件发生率两组相近（佩米替尼组27.7% vs 化疗组23.3%）。因不良事件导致停药的比例，佩米替尼组（6.0%）低于化疗组（11.0%）。高磷血症是FGFR抑制剂的类效应，通常可通过饮食调整和磷酸盐结合剂进行管理。
机制探索
研究还进行了循环肿瘤DNA（ctDNA）的二代测序（NGS）分析，探索佩米替尼治疗后的耐药机制。研究采用PredicineCare 152基因panel对纵向血浆ctDNA样本进行检测。在佩米替尼组45例和化疗组36例（交叉组/非交叉组各18例）有可评估样本的患者中，约三分之一接受佩米替尼治疗的患者（21/63例，33.3%）在疾病进展时出现了一个或多个FGFR2继发突变，其中一线治疗组为15/45例，交叉治疗组为6/18例。这一发现证实了FGFR2信号通路对肿瘤生长的持续依赖性，同时也提示了获得性耐药的重要机制，为未来开发新一代FGFR抑制剂以及制定序贯治疗策略提供了理论依据。
精准靶向治疗为FGFR2重排胆管癌患者带来新希望
FIGHT-302研究在全球范围内预筛查了4563例患者，最终入组167例FGFR2重排患者，充分体现了精准医学时代分子筛查的重要性。研究证实了佩米替尼在FGFR2重排胆管癌一线治疗中的疗效优势：与标准化疗相比，佩米替尼显著延长了中位PFS（8.34个月 vs 6.80个月，P=0.0078），ORR提高了3倍以上（47.0% vs 15.5%），且缓解持续时间更长（14.2个月 vs 6.3个月）。这些数据充分证明了精准靶向治疗在一线治疗中的价值，为FGFR2重排胆管癌患者提供了新的治疗选择。
尽管次要终点OS未达到统计学差异，但佩米替尼组的中位OS达到24.4个月，这一数据仍具有重要的临床意义。值得关注的是，化疗组中约80%的患者在疾病进展后接受了FGFR抑制剂治疗，这种高比例的交叉治疗可能掩盖了佩米替尼在OS方面的真实获益；未接受FGFR抑制剂后续治疗的患者OS仅为11.1个月，与既往化疗研究数据相近，进一步印证了FGFR抑制剂对患者长期生存的重要贡献。而在TOPAZ-1 III期注册RCT研究中，接受度伐利尤单抗联合吉西他滨/顺铂方案的患者mOS为12.8个月[5]。从伦理角度考虑，允许化疗组患者在疾病进展后交叉至佩米替尼治疗是合理的，但这也使得OS终点的评估变得复杂。此外，佩米替尼组有5例患者在治疗后成功接受了手术切除，且在研究结束时均存活，这提示靶向治疗可能为部分患者创造降期转化的机会，带来潜在的治愈可能。这一发现为探索靶向治疗在转化治疗中的应用提供了新的思路。
总结
FIGHT-302研究是胆管癌精准靶向治疗领域的重要里程碑。研究证实，对于FGFR2融合或重排的晚期胆管癌患者，一线使用佩米替尼可显著延长中位PFS，大幅提高ORR和DCR，中位OS达到24.4个月，且安全性可控、耐受性良好。这些结果为FGFR2重排胆管癌患者提供了新的一线靶向治疗选择，特别是对于不适合或不愿接受化疗的患者。研究也揭示了FGFR2继发突变介导的耐药机制，为未来开发新一代FGFR抑制剂和优化序贯治疗策略指明了方向。随着精准医学的不断发展，基于分子分型的个体化治疗将为更多胆管癌患者带来生存获益。
参考文献
[1] González-Medina A, Vila-Casadesús M, Gomez-Rey M, et al. Clinical value of liquid biopsy in patients with FGFR2 fusion-positive cholangiocarcinoma during targeted therapy. Clin Cancer Res. 2024;30(19):4491-4504.
[2] Bekaii-Saab TS, Melisi D, Wilmink H, et al. Pemigatinib for unresectable advanced or metastatic cholangiocarcinoma with fibroblast growth factor receptor-2 (FGFR2) rearrangement: results from the confirmatory Phase 3, FIGHT-302 trial. ASCO 2026: Abstract 4017.
[3] Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med. 2010;362(14):1273-1281.
[4] Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A, et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020;21(5):671-684.
[5] Oh DY, He AR, Qin S, et al. Durvalumab plus gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer. NEJM Evid. 2022;1(8):EVIDoa2200015.
仅供医疗卫生专业人士学术交流。
撰写：Rosewei
审校：Selina
排版：Chipsy
执行：Mia
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