非临床毒理研究中临床病理学解释报告的概述与思考

DOI: 10.1111/vcp.12772，Vet Clin Pathol. 2019;48:389–399.

正好是我要找的VOI（value of information）文章。英文全文复制了一份练习听力?

Adam Aulbach¹｜Allison Vitsky²｜Tara Arndt³｜Lila Ramaiah⁴｜Michael Logan⁵｜

William Siska⁶｜Laura Cregar¹｜Niraj Tripathi³｜Adeyemi Adedeji⁷｜

Anne Provencher⁸｜Ara Gupta⁹｜Holly Jordan³｜Denise Bounous¹⁰｜Laura Boone³

作者单位

1 查尔斯河实验室，美国密歇根州马塔旺

2 辉瑞公司，美国加利福尼亚州圣迭戈

3 科文斯实验室，美国威斯康星州麦迪逊

4 百时美施贵宝公司，美国新泽西州新不伦瑞克

5 艾伯维公司，美国伊利诺伊州芝加哥

6 查尔斯河实验室公司，美国内华达州里诺

7 基因泰克公司，美国加利福尼亚州旧金山

8 查尔斯河实验室，加拿大魁北克省塞内维尔

9 勃林格殷格翰动物健康美国公司，美国佐治亚州杜鲁斯

10 百时美施贵宝公司，美国新泽西州劳伦斯维尔

有效沟通临床病理学发现可以通过多种方式进行，包括：(a) 独立的临床病理学子报告；(b) 整合的解剖病理学与临床病理学报告；或者 (c) 将临床病理结果纳入主研究（毒理）报告中。由于没有明确针对临床病理学报告格式的官方监管指导，报告的结构及其与其他研究子报告的整合在不同组织之间各不相同。临床病理学的独立贡献科学家报告（CSR）是一份全面的文件，通常包括研究设计、临床病理学和生物标志物检测方案的概述、数据表和结果，以及全面、整合的解释。独立报告的目的是提供与特定研究的临床病理评估和结果相关的所有信息。这种格式最为常见，是在良好实验室规范（GLP）条件下进行研究时的首选方法。

整合的病理报告在内容和结构上与独立报告相似，但将解剖病理学和临床病理学的发现合并在一个文件中。这类整合报告由解剖病理学和临床病理学的病理学家共同撰写并签署。这种做法有助于协调临床与解剖病理学发现的联系并简化审阅过程，但需要多位作者之间就修改和签名进行协调。

将临床病理学发现直接纳入主研究报告（不撰写独立报告）通常只适用于没有指定临床病理学病理学家或贡献科学家的项目，或者是在小规模的非 GLP 和探索性研究中不需要完整临床病理学 CSR 的情况。具体要纳入的元素、格式和安排会根据机构和具体研究情况而异。

独立报告是报告临床病理学数据最常见的方式，因为这种方法囊括所有内容，本文将介绍独立临床病理学报告的各个组成部分。对于整合的临临床病理学报告以及在主研究报告中报告临床病理学结果，可以根据需要采用这些元素的不同组合。独立临床病理学报告通常包含以下部分：

• 目录

目录提供报告组织结构的清晰概览，并可借助超链接帮助读者高效查阅各部分内容。

2.目的与目标

该部分可以简要说明研究所针对的生物学目标、研究的主要目的（例如安全性或耐受性评估）、给药途径和频率、是否计划评估恢复期，以及是否合并其他评估（如药代动力学）。

3.摘要/概述（即执行摘要、关键发现）

摘要部分通常较简短，以概括性的方式突出最重要的临床病理学相关研究发现，通常按重要性顺序列出最相关的临床病理学效应。对于与供试品相关（TAR）的发现，一般仅限于定性描述（如轻度、中度），摘要中通常不需要对结果进行详细的定量。适当时，可按器官系统（例如肝脏、肾脏或骨髓）或过程（如炎症、出血、胃肠液和电解质丢失）组织与毒性相关的效应。必要时，还可将该发现与其他研究数据进行关联，说明其不良性或毒理学相关性的依据和背景。摘要（全部或部分）可以合并进总体毒理学报告或其他监管提交文件中。

4.方法

该部分简要描述临床病理学相关的研究方法，但读者也可查阅研究方案获取详细信息。方法部分通常包括基本的研究设计信息，如剂量水平、给药持续时间和频率、每组动物数量、各组命名，以及样本采集时间点/次数等。本部分还包括样本采集和处理的相关信息，例如采血量、采样条件（是否禁食、尿液是否冷藏等）、使用的抗凝剂等。还可以简要说明所采用的特定临床病理学检测（例如平台/仪器、方法学描述），尽管大多数机构依赖研究方案或场地特定的标准操作程序（SOP）来传达这些信息。

5.表格

临床病理学数据通常以单个动物表和汇总表的形式呈现。汇总表通常包含各组平均值、个体数量（n）、标准差以及统计学显著性（通常是相对于对照组），如有需要，还可包括与对照组或基线相比的百分差或倍数变化等计算。数据表经常作为附录包含在临床病理学报告中，并可在报告正文中设立超链接以便查阅。

6.死亡及非计划样本采集部分

这一部分专门描述因提前安乐死（例如毒性反应或偶发疾病/损伤）或健康监测而在非计划时间点采集的样本所见的临床病理学发现。它可以包括所有在非计划间隔 euthanize 的动物的临床病理学发现，也可以仅限于那些早期死亡动物的独特发现或可为推断濒死原因提供信息的发现。

7.结果

结果和讨论部分可以合并为一个部分，也可以分开呈现。在结果部分中，临床病理学发现的描述比报告其他部分更为详细。对于每个变化或一组变化，细节应包括：(a) 受影响的剂量水平、性别和/或个体动物；(b) 变化发生的时间；(c) 每项变化的程度指征和/或严重度评分；(d) 如适用，对可逆性的评估；以及 (e) 与供试品的关系。结果部分的发现通常按检测类型组织（血液学、凝血、临床化学；尿液分析/尿液化学、非常规生物标志物、免疫表型等），在各自部分中按毒理学相关性的高低排序列出最重要的临床病理学效应。必要时可使用文内表格或图形表示，以阐明某个观点，或在发现数量繁多时提供一目了然的展示。与供试品关系不确定的效应应当在明确的供试品相关效应之后描述，并可用独立标题标出，以表明其确证性较低。同样，明显不是供试品相关的临床病理学发现（例如程序相关效应、年龄相关改变、检测干扰）也应在供试品相关发现之后描述，并可在讨论部分进一步阐述。当描述在极度虚弱或提前处死的动物出现的具有临床意义的变化时，还需说明非计划样本采集的具体情况（如采样时动物的状态、所采取的程序），因为这些因素可能影响解释。

大多数报告会在各部分结尾加入“一揽子”免责声明，说明所有其他数值、波动、趋势和/或表面差异均不视为与供试品相关（TAR）的结果。

8.讨论

如果讨论部分与结果部分分开，它为临床病理学发现提供进一步的背景（包括生物学相关性、不良性、相关性发现、药物类别的背景或历史发现），并可能对合理机制进行推测。将结果与讨论部分分开可以使结果部分简洁列出所有临床病理学发现，但通常会在讨论部分造成一些重复。必要时，对于尚存疑问或证据不足的解释，可在讨论部分加以讨论。本部分应清晰阐明所提出解释的推测性，并提供充分、平衡的理由说明该解释为何合理、支持不足或不明确。尽管如此，临床病理学报告作者应尽量避免使用表达不确定性的措辞。例如，“磷浓度轻度降低可能与摄食减少有关”这样的话语引入了固有的不确定性，削弱了解释的力度；而“磷浓度轻度降低被认为是摄食减少所致”则对发现提供了逻辑明确的说明。当不确定性不可避免时，应提供适当的背景，并说明支持该观点的理由/依据。与供试品关系不确定的发现应在供试品相关发现之后描述，并可在讨论部分进一步阐述。同样，明显与供试品无关但值得一提的临床病理学发现（例如程序相关改变）也可纳入结果和讨论部分。这些常常在部分结尾处列出，并附以恰当解释（例如，由于多次采血导致红细胞质量大幅下降）。

9.结论

如设置结论部分，其内容应简明扼要（通常短于前述报告摘要/概述部分），重点聚焦重要的临床病理学发现。与摘要/概述类似，结论部分可以全部或部分纳入更高层级的概览性文件中。

10.签署

临床病理学家可以在独立报告或整合（临床和解剖）病理报告上签字。签字表示病理学家认可报告中的文字和对临床病理学发现的解释。在临床病理学家产生数据的研究中（即骨髓涂片评估），通常会附上符合性声明，因为签字还表明临床病理学家认可所列数据表。一旦签署，报告即视为定稿，任何修订都需要通过正式修订程序。

恰当的报告写作风格对可读性、可信度和有效性有着重要影响。良好的风格可以促进目标受众获得统一而准确的理解，并确保读者按照作者的意图接收信息。下面提供了一些关于写作风格的建议，读者也可参阅其他文献以获取更多详细内容。

临床病理学报告应以商务英语撰写，使用有力而准确的动词，采用主动语态和一般过去时。商务英语语言清晰、简练、准确且高效；它采用简短、简单的句子，保持一致的句子结构，以免让读者困惑（每句话最好少于 25 个词）。因此，撰写符合监管要求的临床病理学报告时，应努力做到言简意赅（用词精炼、避免冗余）、条理清晰（重点先行）、措辞准确（用词恰当）以及内容连贯（紧扣主题）。

清晰的表述有助于读者更容易、更有效地理解信息。最重要的要点（例如不良的供试品相关变化）应首先讨论，并占据文章的主要篇幅；对次要或偶然变化的描述则应简洁明了。

报告的准确性在于用恰当的词语表达预期含义，并保证全文前后一致、逻辑连贯。作者应避免使用含糊的词语或短语，因为这些词在不同的语境或对不同读者可能有多种含义。例如，“显著增加”可能表示增幅明显、统计学显著、具有生物学意义、具有毒理学意义或不良，但仅仅使用“显著”并不能说明作者想表达哪一种含义。同样，“具有毒理学相关性”可能暗示生物学相关、与供试品相关或不良，但读者无法确定是哪一种。

应当使用广泛接受的严重程度等级（例如轻微、轻度、中度、显著和严重），而不是模糊的程度术语（如“显著的”或“重要的”）。条件性词语如 would、could、should、might 和 can 各有不同含义，应谨慎使用。宜采用“提示”、“表明”等词汇，而不宜使用“证明”、“证实”等强硬措辞。

此外，临临床病理学报告应使用客观描述性术语（例如“红细胞质量减少”或“髓系与红系比例降低”），而不要使用诊断性术语（如“贫血”或“红细胞系增生”），因为这些诊断性术语在特定语境（如人医学）或面对不同读者群（如临床医师）时可能具有不同的含义。

在某些情况下，作者可在临床病理学报告中引用其他独立文件。引用科学文献可为对临床病理学发现的解释提供可信依据，尤其是那些作为其他在生活期效应（例如摄食减少、呕吐）、与给药载体相关、与压力相关、与老化相关（特别是非啮齿动物物种）或解释较为晦涩的变化。文献支持有助于将作者的观点从主观推测转化为有依据的论断。此外，在有助于阐明当前研究发现意义的情况下，引用前期/其他研究结果有时也是适当的。例如，在使用聚乙二醇化载体的研究中，活化部分凝血活酶时间（APTT）延长可能提示检测受到假性干扰，此时引用补充研究以探讨干扰的可能性是恰当的。然而，引用以往研究不应用来推断或猜测超出当前研究范围的结论（例如继续给药或延长恢复期的情况）。

关于在非临床毒理研究中判定临床病理学发现不良性的概念，读者可参阅近期综述文献。本节简要介绍与不良性及临床病理学报告相关的一些关键概念。

现代的不良性概念认为，不良效应并不仅限于某一个具体的临床病理学数值或显微变化，而是一种综合权重判断下供试品对某个器官或器官系统产生的整体不良影响。因此，在大多数情况下，评估临临床病理学发现的不良性最好将其作为一组在特定剂量下被集体视为不良的发现的组成部分。若不良的临床病理学效应有助于解释数据，或有助于确定综合毒理学研究报告的未观察到不良反应剂量水平（NOAEL），则应在临临床病理学报告中予以阐述。对不良的临床病理学变化，应讨论其程度、发生率，以及与不良临床体征或解剖病理学发现的相关性。当研究动物的发现明确与某一临床结局、高风险的不良临床后果或维持在关键生理范围内的生物标志物相关时，这种讨论尤其重要。

在临临床病理学报告中，通常不适宜将单个发现孤立地逐条讨论为不良或非不良，因为大多数临临床病理学变化本身并非不良效应。例如，严重的血小板计数或血糖浓度下降是个别例外。有关不良性的讨论应是综合而具有背景性的，呈现出完整而准确的“何为不良”图景。例如，孤立的丙氨酸转氨酶（ALT）活性升高通常意义不大；如果补充说明如“ALT中度升高与轻度肝细胞坏死相关，并合并评价为不良”，则更能准确反映对肝脏的影响。这样的支持性说明应出现在摘要以及结果与讨论部分，尽管不同机构间可能略有差异。对不良或非不良发现作过度详细的辩解没有必要，因为这会使报告冗长复杂，掩盖更重要的信息。当适当时，子报告作者应对不良性发表评论；然而，未观察到不良反应剂量水平（NOAEL）或“无不良效应水平”（NOEL）的确定应由研究主管在主毒理报告中阐述，不应在贡献科学家报告中涉及。

适当使用来自正常/健康参考群体的比较值或“参考值”（最好与实验对象的物种、性别、年龄和来源一致）是评估变化和报告临床病理学发现的重要组成部分。在这里，比较组是用于与接受供试品处理的动物或数值进行对比和参照的组别/动物/数值。使用对照组和/或基线值（如给药前/预试值）通常是识别处理动物供试品相关效应的两种主要比较组。尽管在数据解释过程中可以非正式地将处理组的变化与这些比较值之一或两者进行比较，但出于报告撰写和定量计算的目的，一般建议使用单一的比较组，并在整个研究中保持一致。

在非临床毒理研究中，建议在小动物（即啮齿类）研究中将发现与同期对照组比较，在大型动物研究（如犬、非人灵长类、猪）中则更倾向于与基线/预试值比较。当存在多个基线值（大型动物研究）时，建议选择最接近研究开始时间的基线作为比较值，而不使用多个基线的平均值。大多数情况下，报告中应遵循这些原则，但也有少数例外。啮齿动物研究通常不收集基线或预试数据，因此比较通常是针对同期对照。相反，多数大型动物研究既有基线值也有对照值，使评估时可获得更丰富的视角。大型动物研究中的大多数指标应该与基线/预试值比较，虽然某些情形下，如下所述，与同期对照比较也可能适用。

1. 对操作相关影响敏感的指标通常应与同期对照比较。采血、动物的抓取和限制、手术操作以及其他应激等活动会对某些指标产生显著影响（例如红细胞质量降低、网织红细胞计数增加、葡萄糖升高），因此与同样经历了相同实验程序的同期对照组比较更为适当。另一种考虑这些影响的方法是比较处理组和对照组相对于基线的变化幅度，以评估这些指标的影响。

2. 在长期犬研究（即超过 13 周）中，受动物年龄影响的指标应与同期对照比较。随着犬从青春期成长为成犬，在 6 至 12 个月的研究期间，多种临床病理学指标会发生显著变化（例如碱性磷酸酶、磷、总蛋白、尿素氮、肌酐、网织红细胞、红细胞质量）。在这些研究中，通常与同期对照值比较更为合适，尽管如上所述，另一种方法是比较处理组和对照组相对于基线的变化幅度，以考虑这些因素。在大多数非人灵长类研究中，由于受试动物起始年龄通常在 2 至 5 岁，这种年龄影响通常不是问题。

一旦选定了用于数据报告的比较组，报告作者还需决定是用组平均值表示变化，还是讨论个体动物的变化。例如，相对于基线，ALT 活性的增加可以表示为组平均值的 2.83 倍，或者表示为个体动物的变化范围（2.37×-3.47×）或（最高至 3.47×）。此外，个体数值范围前可以说明受影响动物的数量或在该组中的发生率，例如在五只雄性中有三只中性粒细胞轻度升高：“在 100 mg/kg 剂量下，五只雄性中有三只中性粒细胞轻度升高（3.24×-4.07×）。”科学而全面地解释临床病理学数据应包含这些评估，但不必汇报所有可能的表达方式。在实际操作中，如果某一临床病理学改变在组内各动物之间相对一致，用组平均值描述其幅度通常更简明；然而，当改变仅限于组内少数个体时（如在某剂量下六只狗中有两只尿素氮和肌酐明显升高），列出受影响动物及其具体数值比单纯列出平均值变化更为精确。尽管如此，最好在整个研究中保持比较方法的一致性。

在数据解释中，一项特殊的挑战是非计划性安乐死或其他非计划性样本采集，这些通常没有同步对照数据，尤其是在啮齿类研究中没有基线数据的情况下。尽管一般应避免出现这种情形，但在早期探索性研究（仅限少数动物）或在药代动力学研究中中途加入临床病理学评估以深入了解意外的毒性效应时，可能会出现这种实验设计。在更传统的毒性研究中，当因提前安乐死或健康监测而采集非计划样本时也会面临类似难题，因为这些情况下通常不会采集对照样本。无论如何，当控制或预试数据缺失时，报告作者不仅要决定使用哪些数据进行比较，还要决定如何报告这种比较。在大多数情况下，对濒死或极度虚弱动物的结果进行量化比较可能没有必要，因为这些结果常常受到健康状况不佳的影响（如脱水、厌食等），难以做出具体结论。相反，更适合用一般术语描述有意义的影响。在某些情况下，也可以将非计划时间点的数据与计划时间点的对照数据进行比较，只要在报告中清晰说明即可。然而必须认识到存在潜在的混杂因素，如动物年龄差异、与其他研究程序的时间间隔（如采血、麻醉/约束）、安乐死方法（如异氟烷与 CO₂）等，这些都会影响多项临床病理学指标。因此，在这种情形下最好尽可能使用严重程度评分（如轻微、轻度）来概述变化，并讨论用来辅助解释数据的信息来源。历史数据对于在非临床研究中识别供试品相关发现的价值不大，但在评估动物健康状况时可能具有一定的参考意义。

在非临床毒理研究中，用于描述临床病理学变化的既有定量指标，也有定性指标。定量描述通过数字表达相对于比较值（即对照或基线）的变化幅度。折算倍数（fold change）和百分差是描述临床病理学终点效应最常用的方法。百分差用于量化相对于比较组的相对差异，其计算方式为：(处理后数值 − 比较值)/比较值 × 100，或(处理后数值/比较值) − 1 × 100，或(处理后数值/比较值) × 100 − 100。折算倍数表示在两个比较组之间分析物的变化程度，可视为两组数据的比值，其计算公式为：折算倍数 = 处理后数值/比较值。这两种方法提供的信息相似，选择哪一种主要取决于个人或机构的偏好。例如，基线中性粒细胞计数为 10 k/µL，处理后增加到 20 k/µL，可表示为基线的 2.00 倍（2.00×），也可表示为基线值增加了 100%。另外，还可以计算百分比变化（注意区别于百分差），即处理后数值/比较值 × 100，表示处理后的计数是基线的 200%，尽管这种方法使用较少。类似地，基线血小板计数为 300 k/µL，处理后降到 100 k/µL，可表示为 0.33 倍（0.33×），基线降低了 67%，或表示处理后计数是基线的 33%。百分比变化将变化描述为比较组的百分比：百分比变化 = 处理后数值/比较值 × 100。只要在报告中保持一致，折算倍数或百分差均可用于描述临床病理学变化。如果变化幅度很大（例如≥1.99×或 +100%），通常使用倍数表达更合适，以避免出现冗长而难以解读的数值（例如“增加 14 345%”）。由于未考虑分析物本身的绝对“大小”，所以不常用绝对差值（即处理后 − 前处理或处理组 − 对照组）来描述临床病理数据。例如，对于通常浓度很低的胆红素，绝对差 0.1 mg/dL 与通常浓度较高的葡萄糖绝对差 10 mg/dL 有本质不同。当分析物绝对值很低时（如胆红素 0.1 mg/dL），倍数和百分比变化可能被夸大（对照组 0.1 mg/dL 比处理组 0.3 mg/dL = 3.0×或 200%），这种情况使用绝对值可能更有信息价值。在描述凝血时间（如延长 45 秒）和尿比重的变化时，绝对差值也可能有用，但也可以使用另一种计算方式：(处理后值 − 1) ÷ (比较值 − 1) 来描述尿比重的变化。

定性描述用于描述临床病理学变化，这与组织病理学类似，带有解释者个人的主观性。在使用定性描述时，必须考虑到终点的生物学正常波动、物种、动物年龄、变化发生的时间跨度、其他相关指标的同时变化、与研究操作相关的影响和/或该指标的分析特性。由于每个指标的生物学行为独特，使用定性描述需要对该指标及其相关生理有充分理解。因此，每个指标需要个性化的方法，不同研究之间可能有所差异。例如，钠浓度增加 20% 通常被视为显著/严重效应，而胆固醇浓度增加 20% 则充其量只是轻微变化；基线血细胞比容下降 10%，如果采血量较大，甚至不能被认定与供试品有关。由于影响某个指标的变量很多，目前没有统一标准来界定临床病理学终点的定性描述和/或严重度评分。解剖病理学中常用的严重度评分包括 4 级量表（轻微、轻度、中度、显著）或 5 级量表（轻微或轻度、轻度、中度、显著、重度），而由于 SEND 项目的推动，后者正日益受到青睐。

在临临床病理学报告中仅使用一种描述方式（定量或定性）是可以接受的，但两种方法各有优势和局限，因此许多机构会同时采用定量和定性描述。定量描述是客观确定的，便于在多个研究和药物项目之间进行比较（例如用于某特定供试品开发的过程），但它们可能无法提供某一变化的生物学或毒理学意义的背景信息，特别是对毒理临床病理数据经验有限的读者而言。而定性描述由临床病理学家根据其专业判断得出，虽然主观，但能对变化的生物学和毒理学相关性提供迫切需要的视角，这对经验较少的监管审阅者尤为重要。本文作者对定性和定量描述的相对价值持有不同看法，其中既有使用一种方法，也有同时使用两种方法来描述临床病理学变化的实践者。

另一种偶尔采用的方法是通过给出实际绝对值来详细表述变化幅度。这种方法在各研究之间（假设分析方法可比）可以提高对变化程度描述的一致性，并消除了描述中的主观性，但由于缺乏比较值提供的背景，可能无法有效传达某一变化的意义，尤其是对经验不足的审阅者而言。此外，这种方法容易增加数据冗余，使报告显得臃肿，因此并不被视为推荐做法。

解释性报告的根本目标是以最清晰、最易理解的方式传达临床病理学终点上的影响。有时，尤其是在数据集较为复杂的情况下，这可以通过在正文中插入表格和/或图形来实现。在临临床病理学报告中使用文内表格是相对常见的做法。下面展示了使用同一数据集的几种表格类型示例（见表 1 — 3）。最常见的是列出处理动物相对于适当比较组（即对照或基线）的倍数或百分差变化的表格（见表 1 和 2）；较少情况下，也会使用或在正文表格中包含绝对值或原始临床病理学数据（见表 3）。由于绝对数值已包含在数据表中，通常无需在临临床病理学解释报告中再列出这些绝对值。最终，是否采用取决于个人或机构偏好，只要科学信息呈现得合乎逻辑且简明即可。解释性报告中较少包含临临床病理学数据的图形表示。尽管图形往往能够快速呈现大量数据，但缺乏易于使用的经验证软件使其在大多数 GLP 研究中难以应用。此外，许多制图软件无法让人直观检查图中所有数据点，因此某些机构的质量保证部门并不接受在 GLP 研究中使用图形。不过，在临临床病理学报告中，有时会在正文中加入图形以说明特定观点，这些图形能够有效传达关键的临临床病理学发现。

大多数临床病理学报告作者仅在有必要时才使用正文内表格，即当单纯文字不足以全面表达研究结果时才采用。这类情况包括：采样时间点较多、供试品较多，或效应在不同剂量组、性别或时间点之间表现不规则且一致性较差。当使用正文表格时，文字描述通常可以适当简化，将具体细节交由表格呈现。

对于接受质量保证（QA）审计的 GLP 研究，还需额外考虑一点：若使用正文内表格，表中所有数值通常都需要由 QA 进行核查，因为这些数值往往是作者使用未经验证的系统手工计算所得。

在非临床毒理研究中，定量数据通常采用描述性统计方法进行汇总，这些统计指标通常包括均值、标准差以及每组动物数量。

不同临床病理检测项目的小数位数报告方式，在很大程度上取决于仪器输出结果以及实验室信息管理系统（LIMS）软件设置。

均值（直接由原始数据计算所得）通常按原始数值的小数位数基础上再增加一位小数进行报告。

统计学显著性表示假设检验的结果，用于判断处理组与比较组（如对照组或基线组）在预先设定的置信水平下是否存在差异。

所采用的统计检验方法（如单侧检验、双侧检验、Dunnett 检验、方差分析 ANOVA 等）以及统计学显著差异，必须在汇总数据表中注明。通常情况下，p 值按阈值方式展示（例如 P < 0.05）。统计学显著性通常在数据表中标注，但在解释性报告正文中并不要求必须讨论这些统计学差异。

美国食品药品监督管理局（FDA）强调统计学家及科学贡献者专业能力对于正确解释统计学显著性结果的重要性，并指出，例如，统计学离群值并不一定是生物学离群值，而“显著”的统计检验结果（P < 0.05）也并不总是意味着具有生物学意义。同样，欧洲药品管理局（EMA）不仅指出研究结果应依据当前先进方法进行分析，包括适当的统计分析，同时也提醒，尽管统计学对于数据分析十分重要，但结果解释及所得结论应基于生物学意义及合理性。统计学显著性检验可作为识别组间数学差异的起点，尤其适用于测定值的生物学意义尚不明确的情况（如新型生物标志物）。然而，对于那些生物学行为已充分明确的临床病理学终点，统计分析并不是，也不应被用作识别供试品相关效应的主要工具。此外，在兽药开发领域，尤其是在目标动物安全性研究（TAS）中，统计分析常被高度重视并用于解释临床病理学变化；然而，它不应取代对数据的科学判断，也不能替代对这些变化临床意义和生物学意义的综合考量。

有关毒理研究中临床病理学统计显著性检验的综述，读者可参阅该主题的相关参考文献。

关于实验动物骨髓评估的完整综述及最佳实践方法，建议读者参阅相关最佳实践出版物。

本节简要介绍在非临床毒性研究背景下，如何报告骨髓及其他细胞学发现的适用情形和一般方法。

骨髓涂片评估报告既可以作为临床病理学报告中的一个章节，也可以单独形成独立文件。

若单独成文，其内容应包括研究目的、材料与方法、试验设计、结果与讨论以及结论，与前文所述独立临床病理学报告的结构类似。报告中应提供关于骨髓涂片如何进行评估的一般性说明（即评估类型），并解释任何供试品相关（TAR）效应是如何判定的。

骨髓涂片评估所得数据可为定量或定性形式，具体取决于评估目的。骨髓评估所得的定量数据（如分类细胞计数、髓红比〔M:E ratio〕、成熟指数）应制成表格，并作为附录随报告提供。定量变化的描述应优先呈现，应将相似发现归类汇总，并在可能情况下说明受影响的造血细胞系（例如：X 剂量组雄性动物与同期对照相比，因红系细胞数量减少而表现为髓红比升高）。定性结果及细胞形态学观察可作为独立观察结果记录，也可作为自由文本附加在定量数据之后进行说明。当多个造血细胞系受到影响时，应分别描述各细胞系，并按有序方式呈现，始终保持一致的描述格式。尽管这种写法在报告中可能显得重复，但有助于提高表达清晰度。

必须确保骨髓报告中所描述的任何临床病理学和/或组织病理学变化，在全文中使用一致的术语。对所观察变化的简要描述应纳入主临床病理学报告的结论或摘要部分，并在适用时说明其不良性及可逆性。

与其他贡献科学家报告类似，临床病理学报告及其数据在最终定稿前需经过多个层级的审核。

不同机构之间，临床病理学报告的审核流程差异较大，但通常包括内部病理管理层对报告格式一致性及科学内容的审核，以及申办方审核（针对 CRO 机构）。

其他审核人员还可能包括解剖病理学家、临床病理学家、毒理学家、研究负责人以及其他化合物开发团队成员。

通常还会进行质量控制审核及编辑审校，以确保内容准确及语法正确。

对于在 GLP 条件下开展的研究，报告最终定稿前必须由试验机构质量保证部门（QAU）对临床病理学报告进行全面审核与审计。

该审计的目的在于核实数据是否被准确呈现，而不是审核研究发现的科学解释是否正确。

该审计必须依照 GLP 指南执行，在相关方达成一致后，将出具 QA 合规声明。

经审计后的报告一旦定稿，临床病理学家即进行签署并发布，该报告通常作为子报告纳入主研究报告中。临床病理学报告定稿后的任何修改，都需要通过正式的研究修订程序完成。

与解剖病理学报告不同，临床病理学报告的正式同行评审并非常规做法，而且通常也无此必要。“同行评审（peer review）”这一术语通常专指由具有委员会认证资格的病理学家审核研究数据及其解释性报告，并形成正式同行评审声明，以说明审核者对报告结论的同意或不同意。对于解剖病理学报告，这一过程主要集中于切片复核，其作用是对显微病理学发现进行质量控制核查。鉴于现代多数临床病理实验室已经建立了多重质量控制检查机制，因此临床病理学数据通常无需再进行正式同行评审。若临床病理学报告确实进行同行评审，通常也主要与细胞学评估中的显微镜下发现核实有关（例如骨髓评估）。

更常见的情况是，临床病理学报告接受非正式的“科学审核（scientific review）”，其重点是对临床病理学解释内容进行复核。

既往发表的文献主要聚焦于解剖病理学数据的同行评审；但基于上述原因，这些原则通常并不适用于临床病理学报告。当正式同行评审确有实施时，其目的是就临床病理学数据的综合解释与总结形成一致意见；不过，不同机构之间的具体形式可能有所不同。正式评审者应具备可追溯的资质与培训记录，且通常为病理学同行，即拥有相似资历和培训背景，并具备审核、解释及报告临床病理学数据能力的人员。