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（要点总结）
本篇主要介绍了免疫疾病治疗的一些上游信号通路靶点。
·IL-33/IL-33R：上游“警报素”之一，因参与驱动2型免疫反应和广泛的超敏反应而成为研发热点。全球尚无IL-33/IL-33R靶向药物上市，4款产品处于3期临床阶段。探索上游+中游多靶点协同（例如：IL-33+IL-4）、多“警报素”协同（例如：IL-33+TSLP）是后续发展趋势。
·TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）：上游“警报素”之一，与IL-33具有协同作用。全球已有1款TSLP靶向药物上市，后续创新方向集中在探索多靶点协调（例如IL-33、IL-4Rα、IL-13、IL-11等）、延长药物半衰期和给药间隔。其中，与IL-33的协同为热门研发方向。
·IL-25/IL-25R：上游“警报素”之一，由于存在“促进+抑制”免疫的双重机制，相关药物开发难度大、药企研发热情不高，迄今为止仅有3款产品进入临床阶段。
·TLR（Toll样受体）家族：TLR信号通路为先天免疫系统的“哨兵”，可调控下游多条信号通路，广泛参与抗感染、免疫调控等防御过程。由于其涉及的信号通路高度复杂，靶向药物开发难度较大、失败率高，全球仅有7款药物上市（其中4款为2000年前的老药），多款在研项目因“疗效平庸”或全身毒性而终止开发。
免疫反应的复杂的信号网络，涉及“上游-中游-下游”的传输路径，因此，免疫相关药物的开发也针对这条路径中的诸多重要靶点进行布局。
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免疫治疗的上游靶点
（1）IL-33/IL-33R
IL-33（白细胞介素-33）：是一类主要由构成身体物理屏障的上皮细胞和内皮细胞分泌的细胞因子，广泛表达于机体的多个组织和器官中（尤其是在与外界环境接触的屏障部位）。IL-33/IL-33R信号通路的核心功能是，具体作用包括“警报素”作用（当组织因感染、创伤或应激而受损时，这些细胞会坏死并释放出IL-33，调控下游NF-κB、MAPK等通路）和调节核内转录。
全球IL-33/IL-33R靶向药研发格局：针对IL-33或其受体IL-33R（ST2、IL-1RAcP）的抗体药物正在被开发用于治疗严重哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等免疫疾病，旨在通过阻断该信号通路来控制过度的炎症反应。
目前全球还没有IL-33/IL-33R相关靶向药物上市，但已经有4款产品处于3期临床阶段，并有多款处于1或2期临床阶段。国内研发较快的IL-33靶向药包括迈威生物的9MW1911、正大天晴的TQC2938和康方生物的AK-139，均处于2期阶段。在研项目中，辉瑞的三抗Ompekimig和康方生物的AK-139开启了IL-13+IL-4&+IL-33或IL-33R+IL-4Rα的多靶点治疗方案探索（注：IL-4Rα是IL-13和IL-4的共受体），通过上游与中游靶点的协同，有望实现更强效的抗炎及治疗作用（尤其对重症患者存在治疗潜力）。
值得注意的是，在更早期阶段的项目中，研究者们对于IL-33和TSLP双抗的探索热情开始崭露头角，其核心逻辑在于：IL-33和TSLP在炎症信号传导中存在高度协同作用，两者之间不仅存在正反馈循环（抑制其中之一可下调另一靶点表达），而且可通过互补的作用方式协同激活免疫细胞来共同推动炎症反应的进展。
（2）TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）
TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）：和IL-33同属于“警报素”，主要由上皮细胞在感知到过敏原、污染物、病毒等外界刺激后释放，能够激活多种免疫细胞（包括树突状细胞、2型固有淋巴细胞（ILC2s）、嗜酸性粒细胞和肥大细胞等）来启动先天性和适应性免疫反应。TSLP与IL-33等其他“警报素”存在协同作用，能够相互促进表达，共同放大炎症信号。
全球TSLP靶向药物研发现状：由阿斯利康和安进联合开发的Tezepelumab (特泽鲁单抗)是全球首个且当前唯一一个获批的靶向TSLP的单抗，它已在美国、欧盟、日本等地获批用于治疗重度哮喘，并在2024年11月向中国国家药监局递交了上市申请。
后续在研项目主要通过探索多靶点协调（例如IL-33、IL-4Rα、IL-13、IL-11等）、延长药物半衰期和给药间隔来进行创新。值得注意的是，目前已有3款TSLP靶向药展现出了超长效给药的潜力：Generate Biomedicines利用AI对特泽鲁单抗进行改造获得的GB-0895（可实现每6个月给药一次）、湖南麦济生物研发的MG-014（可实现每6个月给药一次），以及和铂医药&科伦博泰研发的HBM7575/SKB575（临床前研究展现出具备3个月以上间隔的给药）。
（3）IL-25/IL-25R
IL-25（也称为 IL-17E）：与IL-33和TSLP同属免疫及炎症信号通路上游的“警报素”。通过与其受体结合，IL-25会通过两条主要路径放大炎症反应：激活“先天”免疫部队ILC2（2 型固有淋巴细胞），使其大量释放 2 型细胞因子（主要是IL-5和IL-13）；刺激Th2 细胞的增殖分化，Th2 细胞进一步分泌 IL-4、IL-5 和IL-13。
值得注意的是，IL-25具有双重作用，除了启动2型免疫外，还能发挥免疫抑制作用，具体机制包括：抑制Th1和Th17细胞介导的免疫反应；通过减少 IFN-γ和 IL-17A 的分泌，在某些情况下（例如：炎症性肠病）可发挥抗炎作用来维持免疫平衡等。
IL-25/IL-25R靶向药全球研发进展：相较于IL-33和TSLP，全球IL-25靶向药研发进展缓慢，迄今为止仅有3款产品进入临床阶段，其中2款国产药在2期临床阶段。研发进展缓慢的原因在于，IL-25的“促进+抑制”双重作用机制让其功能更加复杂且难以调控，增加了药物开发难度和风险。
（4）TLR（Toll样受体）家族
TLRs蛋白家族：是TLR信号通路的核心蛋白，该通路是先天免疫的核心识别通路，可通过识别病原体相关分子模式（PAMPs）激活下游信号，快速启动免疫应答并调控适应性免疫，最终激活NF-κB和MAPK等下游通路。TLRs蛋白家族的成员包括：细胞膜型（TLR1、2、4、5、6、10）和内体型（TLR3、7、8、9）。
全球TLRs靶向药研发现状：由于TLR信号通路是先天免疫的“哨兵”，处于免疫信号的上游，涉及多个疾病领域（免疫及炎症疾病、肿瘤、感染等），因此相关靶向药物的开发具有高度复杂性，全球项目整体研发进展缓慢、失败率高，当前仅有7款药物上市（其中4款为2000年前的老药），制药公司对TLR靶点的投入变得更为谨慎。
TLR靶向药物研发的难点在于：
[1] 激动剂过度激活可能引发强烈的全身“免疫风暴”；而拮抗剂过度抑制也会损伤机理正常的防御功能（如抗感染、组织损伤修复等）。
[2] TLR信号通路存在双重作用（即可激活免疫攻击肿瘤，但在某些情况下也可促进肿瘤生长转移），且其下游复杂的通路网络未被完全阐明。
[3] TLR蛋白家族的表达量，不同个体之间差异巨大，临床实验不确定因素大。
[4] 多个TLR家族成员因结构功能高度相似（例如：TLR7/8/9），开发单一靶点的靶向药存在较大挑战，容易引发脱靶效应。
[5] 人体免疫网络具有极强的冗余性和代偿机制，导致单纯激活/拮抗TLR信号通路疗效不及预期，多款在研产品疗效“平庸”。
在TLR家族成员中，TLR7和TLR8作为抗病毒免疫和免疫调控研究中的核心分子、连接先天免疫与适应性免疫的重要桥梁，近几年来受到大量关注。然而，除了1997年上市的咪喹莫特（Imiquimod）（外用TLR7激动剂）外，其他TLR7/8在研项目进展缓慢，多款甚至未能走到3期临床，例如：吉利德治疗慢性乙肝的口服TLR7激动剂Vesatolimod (GS-9620)因未能观察到显著的HBsAg下降且无患者发生HBsAg清除而宣告失败。
To be continued……
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