近日，再生元（Regeneron Pharmaceuticals）公布1/2期CHORD试验的初步积极结果。一名在11个月大时接受其在研基因疗法DB-OTO的遗传性耳聋患者，在24周内听力恢复到正常水平，而另一名在4岁时接受该疗法的患者也在治疗后6周时初步观察到听力有所改善。这两名儿童都因OTOF基因变异而在出生时患有严重的遗传性耳聋，其中接受治疗的11个月大儿童是全球最早接受基因疗法治疗遗传性耳聋的患者之一。CHORD试验目前正在招募婴儿和儿童患者，相关数据于2024年美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会中公布。
DB-OTO是一种在研细胞选择性双载体AAV基因疗法，采用耳蜗内注射给药，旨在通过AAV载体将OTOF基因的健康拷贝传递至耳蜗毛细胞，为因OTOF基因突变导致的先天性深度听力损失患者提供持久的生理性听力。利用两个AAV载体分别装载OTOF cDNA的不同基因片段，解决了OTOF基因过大而超载荷的难题。此前，DB-OTO已获得了FDA的孤儿药资格、罕见儿科疾病认定以及快速通道资格。2023年8月9日，Regeneron以约1.09亿美元收购Decibel，并获得该款在研基因疗法，以加强其针对听力损失领域基因疗法的布局。
OTOF基因突变是导致听神经病的主要因素之一，也是隐性遗传性耳聋的常见致病基因。Regeneron表示，在美国出生的每1000名儿童中，有近1.7名儿童患有先天性听力损失，这是一个“未得到满足的重大需求”，约一半的病例与OTOF基因有关。OTOF基因编码的耳畸蛋白（otoferlin）参与钙离子相关内毛细胞突触囊泡的融合及神经递质的释放，当其功能受损时，声音信号将无法被传达到大脑，从而导致感音神经性耳聋。目前，该疾病缺乏有效的治疗方法。
在该试验中，两名患者均在一只耳朵接受了一次性DB-OTO的耳蜗内注射，手术采用与人工耳蜗植入相同的方法，适合婴幼儿患者。听力改善通过纯音测听（PTA）和听觉脑干反应（ABR）评估。PTA被听力专家认为是听力测量的黄金标准，通过对不同强度水平（分贝）发出声音的行为反应（如转头）来测量。ABR则通过测量不同分贝水平的声音引发的脑干电反应，以客观确认受试者的听力功能。
在基线测量中，两名参与者在最大音量（≥100分贝）时均无行为（PTA）或电生理（ABR）反应。接受DB-OTO治疗后，两名患者在第4周的首次疗效评估中均显示出听力反应。这次所公布的数据中，主要结果如下：
试验的首位受试者在试验24周接受评估时年仅16个月，其听力在主要语音频率范围恢复到正常水平，平均听力反应较基线提高84分贝，其中一项频率测量达到PTA听力水平的10分贝。所有对测试频率的平均听力反应较基线提高80分贝。该名患者的ABR反应呈阳性，其中患者针对不同频率的最佳反应达到45分贝。
第二位受试者在试验6周评估时年仅4岁，结果与首位受试者一致，包括其听力展现初步改善，能对大声作出反应。主要语音频率范围的平均听力较基线提高19分贝，对其中一项频率反应的测量达到PTA听力水平的80分贝。对所有测试频率的平均听力反应较基线提高16分贝。此外，该受试者的ABR反应呈阳性，其中患者针对不同频率的最佳反应达到75分贝。
此外，手术过程（包含疗法递送和术后操作）及DB-OTO疗法本身均显示良好耐受性，治疗后未见相关不良事件或严重不良事件。
