丙烯酰化反应
直接合成法
丙烯酰氯直接和胺反应。
缺点1，典型杂质谱，迈克尔加成导致的二聚杂质
缺点2，当底物亲核性不好时，丙烯酰氯的活性不如3-氯丙酰氯，反应可能不好
间接合成法
3-氯丙酰氯先和胺反应，再消除氯，获得双键。
缺点1，两步反应
缺点2，消除时，针对杂质水平，选择碱
直接酰化案例
案例：Sotorasib
文献acs.oprd.2c00249
迈克尔加成二聚杂质13的控制思路
酸性条件下，哌嗪成盐，降低迈克尔加成副反应发生的几率，控制二聚杂质。
对比不同酸后，选择三氟乙酸，可以有效抑制二聚杂质，原料6也能完全转化。
Compound 6 (1.0equiv) is dissolved in NMP (5.0 L/kg) and TFA (1.0 equiv).The mixture is cooled to −3 °C, and acryloyl chloride (1.4equiv) is charged at a rate that does not allow the internaltemperature to exceed 2 °C. After the addition is completed, the mixture is aged at −3 °C for not less than 2 h.
案例：阿斯利康KRAS抑制剂
文献Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 710−729
脱甲氧基后和Boc后，淬灭反应，然后一锅法，以温和的碱2,6-lutidine（弱碱降低副反应）进行两相的丙烯酰化反应。
The jacket temperature was now set to 15 °C with 400 rpm stirring, the pH was monitored to 8 (adjust with more 2,6-dimethylpyridine if needed), and acryloyl chloride (22.5 g, 249 mmol) was added in portions until complete reaction was obtained.
案例：ZG1077
文献acs.oprd.2c00284
丙烯酰氯的特点就是具备发生迈克尔加成的潜质，产生杂质。经过LCMS，反应主要产生杂质7，杂质8和杂质9，
基于杂质水平，优化了不同反应体系，无机盐体系明显好于有机碱体系
其中H3PO4−NaH2PO4−Na2HPO4缓冲体系相对最优。
案例：T790 M
文献Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 382−388
最初酰基化，采用Schotten−Baumann条件，碳酸钠溶液/DCM，收率很低。
主要杂质如下
对比研究了不同碱，(K3PO4,Na2CO3,triethylamine,Hunig’s base,和DBU)和有机溶剂(tert-amylalcohol,MTBE,THF,2-MeTHF,和乙腈)。
其中K3PO4和tert-amylalcohol或者THF可以提供很好很快的转化，因为tert-amylalcohol属于3类溶剂被选择。
案例：ARS-1620
文献acs.oprd.2c00242
反应条件
碳酸氢钠溶液和2-MeTHF的两相体系。
经典的Schotten−Baumann条件
