前面已经谈到了许多工业生产中要考虑的问题，例如，溶剂的选择、工艺过程中水分的测定和其他的方面。本章主要讲述经济、高效地进行工艺放大。
准备工艺放大的第-步是要明确目标。首先要知道所需产品的质量与数量以及质量和数量哪个更加重要。如果客户要把它作为下一步的原料，那么工艺必须要满足这一步和下一步反应的需要。如果客户把产品当作最终产品，就必须有详细的质量说明书。交货的日期必须明确:客户什么时间想要产品和客户什么时间需要产品是不同的。交货时间会影响产品的优化过程。
在制备6的工艺研发过程中(图14. 3)，以氯乙酸乙酯为原料的产品6有时会慢慢转化成酯73]。为了加快合成福兴普利钠中间体，我们研究了6的合成，发现6转化成7的速度慢是因为次氮基三乙酸5在6中的浓度不高。5是过量的氯代乙酸乙酯与4的副产物NH3反应的产物。用氯乙酸代替氯乙酸乙酯，在非碱性条件下就能够合成6.在改进的阿尔布佐夫反应中，生成的NH3被中和成NH4Cl。这样用氯乙酸生成6的生产中不会产生5，再由6转化成7就很容易。
提示：研究反应的机理，杂质产生的过程很重要
为了确保实验室研发和放大的安全性，必须全面评估化学反应产生的危险。并不是所有的反应都需要进行彻底分析，例如，酯的水解反应，在比较稀的情况下水解不会产生危险。安全测试可以对反应会放多少热以及放大是否会产生危险[4.5]做出评估。例如，知道反应放出多少热量，估计反应釜能够散发多少热量，就可以计算大生产中一个放大反应需要多长时间来投料。
在编写工艺规程前，应该与参与工艺研发的研发人员一起讨论。工艺规程应该考虑工艺过程的每个方面。如果加料速度很重要，那怎么控制加料速度?试剂应该加在反应液的上面还是下面?试剂加到低温的反应中是否会凝固?反应温度、水分应控制在什么范围?反应终点怎么监控?是否可以重结晶还是采取更严格的控制?是否需要分离和干燥最终产品的专用设备?这些问题都要讨论。
大部分用于放大的设备都是多用途的，很少选用专用设备。事实上，工厂里用于放大的设备都限定了使用范围。例如，氢转移还原反应能否在--个用作氢化的高压釜里进行。
提示:确保软管、密封塞、探测器能满足生产的需要。CH2Cl2 会溶解密封塞和pH计;不合适的pH计可能会在反应釜中破裂。取样的金属线可能被腐蚀，生成金属盐造成产品污染。
为了充分利用设备，评估设备的兼容性很重要。然而，一个反应可能需要一个专用设备，如氢化釜。腐蚀会限制设备的选择范围，例如，生成HF的反应，必须使用特殊的反应釜。在pH<2的HCI溶液的条件下，-些金属反应釜不能使用。腐蚀问题已经被深人研究[8]。如果反应温度低于-70C就要使用特殊设备，降到这个温度或保持这个温度可能需要额外的操作。- 50C 反应会更容易操作。利用蒸汽加热，温度可达140C。如果需要更高的温度，必须利用其他的介质。这些仅仅是要考虑的一部分内容。设备的使用限制和其他用途还需同有使用设备经验的人交流。
为了操作的安全，在安装设备前必须仔细设计。在吡啶酮9去羧基的反应中(图14.5)，这个反应要加热到230C;产物10 (熔点为124~126C)在这个温度下会升华[0]。考虑到产物会聚集在排气口的表面，要阻止CO2的放出，这在高温反应中是很危险的。设计排气系统使CO2快速排出，并使排气口其他部分的温度都达到135C以上，保证产物10不会凝固。蒸出的10用6%NaOH溶液吸收。
正如第7章讨论的，连续在线监控对有效放大很重要。由于要避免对操作者产生饰害、对反应造成影响、避免污染产品和反应釜的限制，从反应釜中采集有代表性的样品很困难。如果反应是非均相的，要获得代表性的样品就要注意更多因素。
当样品从反应体系中取出后，就要进行适当的分离以分析该反应。样品可能含有原料、产物、杂质和溶剂等。关键组分要定量。可能会在工艺过程的各个阶段用到Karlfischer滴定。另外的一-些检测方法包括GC (检测溶剂)、LOD (确定产物是否被烘干)。
作为工艺开发的一个部分， 必须设计应急方案以应对在规定时间内没进行完全的反应。一般情况下要延长反应时间直到反应终点。补加试剂是必要的，所以必须设计放大时补加试剂的安全方案。
出于安全考虑，如果没有及时开发出--种安全的操作条件或所进行的反应会放出大量热量的时候，必须对可能失控的反应要设计应急处预案。在这种情况下，最好安装安全瓶。不管什么反应，即使反应液冲出反应釜也会被安全瓶接收。
在实验室中解决路线问题是进行成功放大的关键步骤之一。放大中的影响因素在实验中是可以检验出来的。例如，在原反应釜中取一部分反应液(2%体积)在原反应温度.上保持两倍于通常反应的时间，用在线分析方法分析，确定反应终点。要模拟延长的浓缩过程的时间，取萃取液的一部分(- -定比例)浓缩至所需容量或水含量，然后通过在该浓缩温度下的数据预测放大操作中所需时间。要确定杂质是否会与产品- -起结晶可以通过将一部分的浆 液绝热保存，然后分析结晶物的方法来实现。加料过程的影响与实验室中类似用这种方式简便的确定工艺过程中的节点。
在投人资源和昂贵化学品的放大反应之前，应检查反应的成分以确认能否得到预计的收益和提供预计的产率和质量的产物。反应成分包括反应中用到的所有化合物:起始原料、试剂、溶剂。不同级别的试剂和溶剂、不同批次的商业原料和不同批次的中间体都应该进行检测。有两种基本方法可以检测:分析检测物质和通过一次实验。
分析产品的过程中产生危险主要是因为该化合物没有归纳为危险品。在实验中都能检测，可以保证产品的质量。如果其中有一步的检测方法不好，可以借用上一步的方法，然后修改操作方案或等到替代方法延至后续批次符合标准胺11生成肼12的小试中，其产率只有15%~20%，低于预期产率，其原因在于11中含有50ppm铁盐。工业级KHCO3溶液的pH值对某些工艺来说太高不适合。小试有时也有不足，其过程相当耗时，并且要注意在该过程中保证每- 批次的小试不会因与标准过程有微小的偏差而受到影响。
提示:直觉是有帮助的，但不能完全依赖直觉。如果有怀疑，要做实验，建立数据库。用数据说话。
如果还有时间，也可以做破坏性实验。在这些实验里，试剂要被过量的加入或不足量的加人以确保错误的产生。这样的实验要确保与正常实验相似的条件、pH值、温度，还有一些其他的参数。通过监控和对比，可以得到许多新的信息。
很多时候，工艺研发的主要目的不是做到多大规模，而是怎样清楚地阐述工艺从而使得其他人能够很好地重复这一工艺并得到最终产品。研发实验室、千克实验室、试验车间和工厂“之间;研发实验室和定制工厂之间;同行之间都可能会有技术转让。技术转:让书应该要高效并有效地转让工艺资料，接收方可以很容易地重复这一工艺。任何工艺改进都要建立在先把原来的工艺重复出来的基础之上。技术转让书应该清楚地写明详细的工艺。技术转让书指南见表14. 1。
