2026年ASCO肝胆肿瘤研究新进展,精彩口头报告抢先看!一、肝癌（HCC）部分 【LBA4000】 口头摘要 · 特邀晚期摘要 EMERALD-3：一项关于替西木单抗联合度伐利尤单抗（±仑伐替尼）联合经动脉化疗栓塞（TACE）治疗不可切除、可栓塞肝细胞癌（eeHCC）的III期随机研究——疗效与安全性结果 通讯作者：Ghassan K. Abou-Alfa（纪念斯隆-凯特琳癌症中心）、任正刚（复旦大学附属中山医院）等 摘要译文 背景：对于不可切除、适合栓塞的肝细胞癌（eeHCC），经动脉化疗栓塞（TACE）是当前标准局部治疗手段，但长期生存结局仍欠满意。TACE可诱导免疫原性肿瘤死亡，理论上可与免疫检查点抑制剂协同增效。替西木单抗（tremelimumab，抗CTLA-4）与度伐利尤单抗（durvalumab，抗PD-L1）的双免疫联合（TREME+DURVA，即"T300+D"方案）已在晚期HCC中获批一线治疗地位（HIMALAYA研究），在此基础上联合TACE及仑伐替尼（多靶点TKI，VEGFR1/2/3/FGFR1/4/PDGFR/RET/KIT抑制剂）的三联策略，旨在通过"免疫+血管+局部"多重协同机制，突破eeHCC现有治疗瓶颈。EMERALD-3是首项在eeHCC中系统评估双免疫（CTLA-4+PD-L1）联合TACE±TKI的III期随机研究。 方法：本项三臂III期随机对照试验纳入不可切除、适合栓塞的HCC患者（Child-Pugh A/B7级，ECOG PS 0–1），按1:1:1随机分配至： ·A臂：TACE单独 ·B臂：度伐利尤单抗+替西木单抗+TACE ·C臂：度伐利尤单抗+替西木单抗+仑伐替尼+TACE 主要终点为总生存期（OS）；次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、安全性等。 注：本摘要为特邀晚期摘要（Late-Breaking Abstract），完整的疗效与安全性结果将于2026年6月ASCO大会现场公布，并同步刊发于《临床肿瘤学杂志》（JCO）2026年6月10日增刊。摘要集发布时具体数据尚未披露。 编者解读 背景与研究意义说明：EMERALD-3是阿斯利康赞助的一项三臂III期随机临床研究，在不可切除、适合栓塞的HCC患者中，评估度伐利尤单抗（PD-L1抑制剂）联合替西木单抗（CTLA-4抑制剂）±仑伐替尼（多靶点TKI）联合TACE的疗效。该研究的核心科学假设是：在TACE诱导的免疫原性肿瘤死亡基础上，叠加双免疫检查点阻断（CTLA-4+PD-L1），并进一步联合VEGF通路抑制，能否实现"免疫+血管+局部"三重协同，突破中期HCC现有治疗格局的瓶颈。 与同类研究的格局比较：在EMERALD-3之前，中期HCC联合TACE的系统治疗格局已逐步形成：LEAP-012（仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE，PFS HR 0.66）和本届ASCO 4001研究（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+TACE，PFS HR 0.73）均以"TKI+单一PD-1+TACE"三联模式取得PFS阳性结果；而EMERALD-1（度伐利尤单抗+TACE，无TKI，PFS HR 0.77，OS中性）已验证单免疫联合TACE的边界。EMERALD-3的差异化之处在于：将免疫从"单药PD-L1"升级为"PD-L1+CTLA-4双免疫"，并在C臂进一步叠加仑伐替尼，是目前在eeHCC中设计最为激进的联合策略之一。 关键待解问题：若EMERALD-3 OS阳性，将有力支持中期HCC"双免疫+TACE"的联合模式，并可能为该亚群奠定新的治疗标准；若为阴性，则意味着在单免疫联合TACE已获益的基础上，进一步添加CTLA-4阻断并未带来叠加价值，需深入审视中期HCC肿瘤微环境对CTLA-4靶向的敏感性。此外，C臂（双免+TKI+TACE）与B臂（双免+TACE）之间的对比，将直接回答仑伐替尼是否能在该联合策略中提供额外OS获益，这对理解VEGF抑制在免疫联合背景下的角色具有重要机制意义。完整数据将于ASCO大会现场公布。 【4001】 口头摘要 卡瑞利珠单抗（C）联合阿帕替尼（R）及TACE对比单纯TACE治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）：一项随机III期临床试验 通讯作者：贾伟栋、秦叔逵、周俭、孙惠川等（复旦大学附属中山医院、中国科学技术大学第一附属医院）；研究资助方：江苏恒瑞医药 NCT编号：NCT05320692 摘要译文 背景：卡瑞利珠单抗（anti-PD-1抗体）联合阿帕替尼（rivoceranib，VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂）在一线晚期HCC治疗中，相较索拉非尼显著改善了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）；在可切除HCC围手术期治疗中，相较单纯手术显著改善了无事件生存（EFS）。本研究开展了一项评估中期HCC患者接受C+阿帕替尼联合TACE的III期临床试验，此次报告方案预设的PFS期中分析（IA）数据。 方法：本项多中心、开放标签III期试验，纳入适合TACE的uHCC、Child-Pugh A级、ECOG体能状态（PS）0-1且无肝外转移患者，按1:1随机分配至C（200 mg，静脉注射，每3周一次）+阿帕替尼（250 mg，口服，每日一次）+TACE组或单纯TACE组。TACE（cTACE或DEB-TACE）由研究者酌情给予；C+阿帕替尼持续使用至丧失临床获益、出现不可耐受毒性或其他方案规定标准。主要终点为盲态独立评审委员会（BIRC）按改良RECIST（mRECIST）评估的PFS。截至2025年9月13日，214个PFS事件发生，进行预设期中分析。 结果：共423例患者（ECOG PS 1：22.9%；AFP≥400 ng/mL：26.7%；门静脉侵犯[vp1/2]：9.7%）被随机分配至C+阿帕替尼+TACE组（n=214）或TACE组（n=209）。数据截止时中位随访时间16.4个月。BIRC按mRECIST评估的中位PFS，C+阿帕替尼+TACE组显著优于TACE组（11.1 vs. 8.3个月；HR 0.73 [95% CI 0.56–0.96]；单侧 p=0.0127），达到方案预设的统计学显著性标准。PFS敏感性分析（BIRC按RECIST v1.1）显示13.9 vs. 9.5个月（HR 0.67 [95% CI 0.50–0.91]），研究者按mRECIST评估为13.8 vs. 7.0个月（HR 0.61 [95% CI 0.47–0.81]），按RECIST v1.1为15.7 vs. 8.4个月（HR 0.61 [95% CI 0.45–0.81]），多种评估标准结果高度一致。OS尚未成熟，早期趋势有利于C+阿帕替尼+TACE（HR 0.76 [95% CI 0.46–1.24]）；12个月OS率：91.4% vs. 85.5%；24个月OS率：82.0% vs. 73.3%。安全性方面，治疗组≥3级TRAE发生率：C+阿帕替尼+TACE组73.7%（157/213）vs. TACE组28.7%（60/209）；最常见≥3级TRAE为AST升高（20.7% vs. 12.9%）、高血压（19.7% vs. 4.3%）、ALT升高（17.8% vs. 9.6%）、血小板减少（11.3% vs. 2.9%）。 结论：C+阿帕替尼+TACE对比TACE在TACE适合的uHCC中提供了统计学显著且临床有意义的PFS改善，安全性可控，支持该方案作为TACE适合uHCC的潜在新治疗选择。OS随访仍在进行中。 编者解读 研究意义与定位：本研究是继LEAP-012（仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE，PFS HR 0.66）之后，又一项在中期HCC"TACE+系统治疗"联合模式中取得PFS阳性结果的III期试验，彰显了中国原研PD-1药物（卡瑞利珠单抗）与国产TKI（阿帕替尼）在全球HCC舞台上的竞争力。值得注意的是，阿帕替尼（商品名艾坦）正是此处所用的rivoceranib，其本质是同一分子——阿帕替尼甲磺酸盐在国内外采用不同商品名上市，在中国HCC适应症中以卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组合（即"双艾"方案）获批，构成本研究联合TACE的基础。PFS HR 0.73（mRECIST）至0.61（RECIST v1.1），显示出实质性的无进展生存改善。 与同类研究的横向对比：在"TKI+PD-1+TACE"三联模式赛道上，目前已有数项III期数据可供比较：LEAP-012（仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE）PFS HR 0.66，是同类研究中PFS改善幅度最大的方案，但未入组VP1/2型的患者；本研究（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+TACE）PFS HR 0.73，改善幅度略低于LEAP-012但同样达到显著性；EMERALD-1（度伐利尤单抗+TACE，不含TKI）PFS HR 0.77但OS未改善，提示单免疫联合TACE的天花板可能较低。三项研究共同指向：PD-1/L1+TKI+TACE组合有望成为中期HCC的新标准，但具体方案中TKI的选择（仑伐替尼 vs. 阿帕替尼）与免疫药物的选择对最终OS的影响，仍有待各自OS数据成熟后的头对头比较才能厘清。此外，EMERALD-3（双免+TACE±仑伐替尼，本届ASCO LBA4000）的OS结果若呈阳性，将进一步复杂化中期HCC治疗的选择逻辑。 需要审慎看待的几点：其一，OS尚未成熟（HR 0.76，CI极宽跨越1），最终能否转化为生存获益是决定该方案临床价值的关键——历史上不乏PFS阳性而OS中性的联合TACE试验；其二，≥3级TRAE发生率高达73.7%，显著高于TACE单独组的28.7%，其中肝功能毒性（AST/ALT升高）在肝脏基础储备有限的HCC患者中管理难度较大，须关注毒性对后续治疗可行性的影响；其三，本研究排除了肝外转移患者（BCLC C期），限制了外推性。 【4002】 口头摘要 IMbrave251：阿替利珠单抗（atezo）联合仑伐替尼（lenva）或索拉非尼（sora）对比单独TKI治疗既往接受atezo+贝伐珠单抗（bev）的局部晚期或转移性HCC（LA/mHCC）——最终分析 通讯作者：Arndt Vogel（多伦多总医院/多伦多玛格丽特公主癌症中心）等；研究资助方：F.Hoffmann-La Roche Ltd. NCT编号：NCT04770896 摘要译文 背景：目前多种免疫肿瘤学（IO）疗法已获批用于一线HCC治疗，但疾病进展后的数据十分有限。IMbrave251（NCT04770896）是首项评估atezo+TKI（仑伐替尼或索拉非尼）vs. 单独TKI治疗、在一线atezo+bev进展后LA/mHCC患者中开展的全球随机III期试验，此次报告最终分析结果。 方法：入组标准要求对atezo+bev治疗有反应后进展（atezo+bev接受≥4个周期及≥2次肿瘤评估，其中≥1次为疾病稳定或完全/部分缓解）。atezo+TKI组接受atezo（1200 mg，Q3W）+ lenva（体重<60 kg者8 mg，体重≥60 kg者12 mg，每周一次）或sora（800 mg，每周一次）；TKI单独组接受lenva或sora。主要终点为OS，次要终点包括PFS、ORR（RECIST 1.1）、DOR、TTP、生活质量及安全性。分层因素：疾病病因（乙肝/丙肝 vs. 非病毒性）、ALBI评分（1 vs. 2/3）、AFP（<400 vs. ≥400 ng/mL）、TKI选择（lenva vs. sora）。 结果：IMbrave251共入组557例患者（全分析人群），中位随访12个月。279例接受atezo+TKI，278例接受单独TKI，两组大多数患者使用仑伐替尼（92.1%）而非索拉非尼（7.9%）。主要终点OS未达统计学显著性：中位OS 14.6个月（atezo+TKI）vs. 12.5个月（TKI单独），分层HR 0.88（0.72–1.08），P=0.2115。PFS方面，atezo+TKI组中位PFS甚至略短（4.3 vs. 4.8个月），HR 1.05（0.88–1.25），提示atezo的添加未改善无进展生存。确认ORR仅为7.5% vs. 5.8%（差值+1.77%），获益微弱；中位DOR稍长（10.2 vs. 6.9个月，HR 0.47，但CI宽至0.18–1.23）。安全性方面，3/4/5级AE：atezo+TKI组74.2%/5.4% vs. TKI组66.2%/5.8%；严重AE：40.1% vs. 36.7%；因AE停药率：11.8% vs. 6.9%，未见新的安全信号。 结论：IMbrave251未达到主要OS终点，但显示atezo联合TKI具有可控的安全性，并为LA/mHCC二线治疗建立了OS基准数据。 编者解读 研究的历史价值：IMbrave251是专门为"atezo+bev进展后"人群设计的第一个全球III期随机试验。此前该人群缺乏高质量证据，临床上常采用cabozantinib、regorafenib、ramucirumab等历史二线标准方案（均在索拉非尼时代建立证据，并非专为atezo+bev耐药患者设计），或个案使用其他IO组合。IMbrave251填补了这一临床迫切需要，使该人群终于拥有了基于随机III期数据的治疗参考。 阴性结果的深层解读：OS HR 0.88，P=0.21，明确未达统计学显著性。更值得警惕的是，PFS HR甚至略大于1（HR 1.05），提示atezo的叠加不仅未改善无进展生存，反而可能在早期带来一定的进展加速信号（尽管CI跨越1）。这一结果与IO耐药生物学完全吻合——atezo+bev进展后的肿瘤微环境已发生结构性重塑，可能形成T细胞耗竭的"免疫沙漠"或TGF-β驱动的免疫排斥表型，再次叠加atezo几乎不可能克服既有的PD-L1阻断耐药机制。二线ORR仅7.5%的极低值，与KEYNOTE-240（帕博利珠单抗二线HCC，ORR 18%）相比差距悬殊，表明atezo+bev耐药后的人群对再次PD-1/L1阻断的应答极为有限。 与同类二线研究的横向对比：在二线HCC的竞争格局中，cabozantinib（CELESTIAL，OS HR 0.76，p=0.005）、regorafenib（RESORCE，OS HR 0.63，p<0.001）、ramucirumab（REACH-2，AFP≥400人群OS HR 0.71，p=0.019）是索拉非尼后线的标准参照；而针对atezo+bev后人群，仅有cabozantinib基于亚组分析显示一定活性，尚无专项III期RCT数据。IMbrave251确立了单独TKI（主要为仑伐替尼）在atezo+bev耐药人群中的中位OS约12.5个月，为该耐药表型的二线治疗提供了首个高质量基准值，也为未来针对此人群的新药研发（如新靶向ADC、不同机制IO组合、VEGF独立通路抑制等）提供了设计参照。 对临床实践的启示：IMbrave251明确提示：atezo+bev进展后，"续接atezo+TKI"不优于单独TKI，应放弃该策略。单纯TKI（仑伐替尼或索拉非尼）仍是目前该人群的合理选择；未来探索方向应聚焦于换用完全不同机制的IO（如抗TIGIT、抗LAG-3、CTLA-4单抗等），或针对atezo+bev耐药后特定分子亚型（如HIF通路激活型、TGF-β高表达型）的精准干预策略。 【4014】 快速口头摘要 Nilvanstomig（ZG005）——一种抗PD-1/TIGIT双特异性抗体，联合贝伐珠单抗 vs. 信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物，作为晚期肝细胞癌（aHCC）一线治疗：一项随机、多中心II期试验 通讯作者：吴鸿、刘连新等（四川大学华西医院、中国科技大学第一附属医院）；研究资助方：苏州泽璟生物制药 NCT编号：NCT06558227 摘要译文 背景：免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗已成为晚期HCC的标准一线治疗之一。Nilvanstomig（ZG005）是一种重组人源化抗PD-1/TIGIT双特异性抗体，通过同时阻断两条通路，可协同激活T细胞并增强NK细胞的抗肿瘤活性。本研究评估ZG005联合贝伐珠单抗 vs. 信迪利单抗联合IBI305（贝伐珠单抗生物类似物）作为aHCC一线治疗的疗效与安全性。 方法：本项随机、开放标签、多中心II期试验在中国开展，既往未接受系统治疗的aHCC患者按1:1:1随机分配至：A组（ZG005 10 mg/kg + 贝伐珠单抗15 mg/kg）、B组（ZG005 20 mg/kg + 贝伐珠单抗15 mg/kg）或C组（信迪利单抗200 mg + IBI305 15 mg/kg），均每3周静脉注射一次，直至疾病进展或不可耐受毒性。随机分层因素：基线AFP水平（<400 vs. ≥400 ng/mL）、大血管侵犯或肝外转移（有 vs. 无）。主要终点为IRC评估的按RECIST v1.1评估的PFS；关键次要终点包括按mRECIST评估的PFS、两种标准下的ORR及DCR，以及OS。 结果（数据截止日：2025年11月25日）：95例患者入组并接受至少一剂治疗（A组n=31，B组n=32，C组n=32）。基线特征在各组间均衡，全体患者中位年龄61岁（范围37–75），85.3%为男性；BCLC B期28.4%，BCLC C期71.6%；Child-Pugh A5为83.2%；基线AFP≥400 ng/mL占45.3%；HBV阳性73.7%；大血管侵犯和/或肝外转移存在于71.6%患者，中位随访约5个月。ORR（RECIST v1.1）：A组32.3%，B组37.5%，C组25.0%；ORR（mRECIST）：A组54.8%，B组50.0%，C组34.4%。IRC评估中位PFS（RECIST v1.1）：A组和B组均未达到，C组5.8个月；A组 vs. C组 HR 0.40（95% CI 0.15–1.05）；B组 vs. C组 HR 0.28（95% CI 0.10–0.79）。三组安全性特征相当，A组和B组均未报告≥3级出血性不良事件。 结论：ZG005联合贝伐珠单抗作为aHCC一线治疗，展现了早期令人鼓舞的疗效，安全性可接受，ZG005方案组缓解率和PFS均优于信迪利单抗对照组，长期随访及未来III期试验有必要进一步验证。 编者解读 研究的探索性价值：本研究是首项将PD-1/TIGIT双特异性抗体（ZG005）联合贝伐珠单抗与现有PD-1单抗标准方案（信迪利单抗+贝伐类似物）进行随机对照的II期临床试验，代表了"以双特异性抗体替代PD-1单抗+TIGIT单抗联合"的创新开发路径，也是泽璟生物ZG005在HCC领域的首次对照性数据展示。 数据解读的审慎考量：随访中位时间仅约5个月，中位PFS在ZG005两组均未达到，缺乏成熟PFS数据；每组仅约30例，属于小样本II期探索，HR点估计（B组vs. C组：HR 0.28）虽视觉上有力，但95% CI极宽（0.10–0.79），下限低至0.10提示可信度受限。OS数据完全不成熟。ORR数据（特别是mRECIST下ZG005 A组54.8%）较有吸引力，但与信迪利单抗组的对比须结合基线均衡性谨慎评估。 与DUBHE-H-308研究的横向对比：在"双免疫联合贝伐珠单抗"用于aHCC一线治疗的赛道上，齐鲁制药的艾托组合抗体（艾帕洛利托沃瑞利单抗，QL1706，PD-1/CTLA-4双功能组合抗体）开展的DUBHE-H-308 II/III期研究（2024/2025年ESMO先后公布）提供了同类研究的重要对照参考。DUBHE-H-308中，艾托组合抗体+贝伐珠单抗组（对应ZG005 B组的设计逻辑）中位PFS为8.1个月、ORR约40%；而其三联方案组（艾托+贝伐+XELOX化疗，中位随访15.2个月后更新）中位PFS达13.1个月、ORR 40%，12个月OS率73.3%，显示三联策略对双联有进一步改善。ZG005研究中B组中位PFS未达到（C组仅5.8个月，中位随访约5个月），与DUBHE-H-308的8.1个月（中位随访15.2个月时的艾托+贝伐组）相比，在随访未成熟时难以直接比较。但两类研究共同指向一个值得关注的方向：通过不同机制的"免疫组合"升级（PD-1/TIGIT双抗 vs. PD-1/CTLA-4双功能组合抗体）联合抗血管生成，在aHCC一线治疗中均呈现出超过PD-1单抗+贝伐的初步信号，这也提示单纯PD-1阻断可能已接近其在aHCC一线治疗中的效力天花板。 格局影响：目前PD-1/TIGIT双特异性抗体（ZG005）和PD-1/CTLA-4双功能组合抗体（QL1706）代表了两条不同的"免疫升级"路线——前者聚焦于PD-1与TIGIT协同激活效应T细胞并增强NK细胞活性，后者则通过同时阻断PD-1和CTLA-4以扩展和激活T细胞库。两者在aHCC中的竞争，将在未来III期头对头数据公布后才能得出明确结论。若ZG005或QL1706任一研究的III期OS数据呈阳性，将开创HCC一线治疗"双特异性/双功能免疫+抗血管"的新范式，并向目前仍是基础一线方案的atezo+bev（中位OS 19.2个月，IMBRAVE150）和信迪利单抗+贝伐（中位OS 24.2个月，ORIENT-32）发起挑战。但当前两者均仅有II期数据，任何格局性结论均言之过早。 【4015】 快速口头摘要 Tegavivint——一种Wnt/β-catenin下游抑制剂：在晚期肝细胞癌（aHCC）中的I/II期试验剂量摸索结果 通讯作者：David Hsieh（UT西南医学中心）、Daneng Li（希望之城综合癌症中心）等；研究资助方：Iterion Therapeutics NCT编号：NCT05797805 摘要译文 背景：Wnt/β-catenin通路激活是多种癌症的标志，在晚期HCC（aHCC）中，约40%存在Wnt通路突变（WPMs）。Tegavivint是一种首创小分子TBL1抑制剂；TBL1是核β-catenin依赖性肿瘤基因表达所需的转录辅因子。Tegavivint与TBL1结合后，破坏TBL1/β-catenin复合物，选择性降解核内β-catenin，同时保留胞质和膜结合β-catenin与正常组织稳态相关的功能。该机制通过抑制Wnt驱动的致癌活性，同时规避上游Wnt抑制剂观察到的毒性。此次报告一项正在进行的aHCC I/II期研究（NCT05797805）的剂量摸索结果。 方法：本多中心、开放标签I/II期研究采用3+3剂量递增设计（含扩充队列），后续进行剂量优化。入组患者为既往接受≥1种系统治疗的aHCC，BCLC B/C期（不适合局部治疗），Child-Pugh A或B7级。WPM状态通过液体活检评估。Tegavivint静脉注射每周一次。主要目标为安全性和耐受性；次要目标包括初步疗效及PK/PD。 结果（截至2026年1月21日，共39例入组，中位年龄68岁[34–84]，28例存在WPMs，既往系统治疗中位线数2[1–6]）：患者在4个剂量水平（3–8 mg/kg）接受治疗，暴露量呈剂量比例增加。8 mg/kg组5例中有2例在DLT观察窗内出现3级贫血，确定推荐剂量范围（RDR）为3–6.5 mg/kg。全剂量TRAE（所有级别/≥3级）中，疲劳（9/0）、高胆红素血症（7/4，孤立、无症状且可逆）、贫血（5/5，可逆）、肌痛（4/0）、食欲下降（4/0）为最常见事件，未见肠道相关毒性。WPM患者疗效（RDR范围内，可评估疗效，n=18）：≤3线既往治疗亚组（n=9）ORR 22%，DCR 89%，中位PFS 8个月；超过3线既往治疗亚组（n=9）ORR 0%，DCR 56%，中位PFS 4个月；无WPM患者未观察到显著临床获益。持续治疗≥4个月的患者（n=9），肝酶、AFP、血小板计数和/或ctDNA突变等位基因频率出现一致性改善，提示存在药效学靶标活性。 结论：Tegavivint是首个在WPM的重度预治疗aHCC患者中展示单药临床活性和可控安全性的Wnt/β-catenin抑制剂，支持其在该人群中进一步开发为单药或联合方案。 编者解读 研究的机制学意义：Wnt/β-catenin通路激活是HCC中频率最高的驱动突变之一（CTNNB1突变约占20–30%，加上其他Wnt通路改变，合计约40%的HCC存在WPMs），但长期以来β-catenin靶向治疗均因上游Wnt通路抑制（如porcupine抑制剂LGK-974等）导致的肠道毒性等问题而受阻。Tegavivint采用直接靶向TBL1的下游策略，通过破坏TBL1/β-catenin复合物选择性降解核内β-catenin，同时保留胞质和膜结合β-catenin的正常功能，理论上可规避上游抑制剂的毒性。本研究毒性特征验证了这一假说——未见肠道相关毒性，主要不良事件为疲劳和可逆性高胆红素血症，整体安全窗较传统化疗或TKI清洁。 数据的解读局限与深层思考：本研究仍处于I/II期剂量摸索阶段，有效性评估仅基于18例WPM患者（RDR范围内）。≤3线亚组ORR 22%、mPFS 8个月的数据在重度预治疗人群中具有初步吸引力；但超过3线亚组完全无ORR且mPFS仅4个月，反映了肿瘤高度异质性和克隆进化后Wnt通路依赖性降低的可能性，也提示早线使用（2–3线）可能是最有价值的窗口期。更值得关注的是，在WPM阳性HCC中，β-catenin激活型肿瘤微环境通常呈"免疫沙漠"表型（T细胞浸润稀少，DKK1高表达，肿瘤免疫逃逸显著），这正是多项研究（IMbrave150、KEYNOTE-524等）观察到CTNNB1突变HCC对IO应答不佳的机制基础。若tegavivint能通过降解核内β-catenin重塑肿瘤微环境（理论上可逆转免疫排斥表型），则其与PD-1/L1抑制剂的联合策略（即tegavivint"解除免疫抵抗"后与IO联用）将具有重要的机制协同价值，值得在后续II/III期中前瞻性设计验证。 与同类Wnt抑制剂的横向对比：在Wnt/β-catenin通路的临床开发历史上，上游抑制剂（如porcupine抑制剂、RNF43拮抗剂等）均因骨/肠道毒性而止步于早期临床；而间接β-catenin降解策略（如tankyrase抑制剂）也因脱靶毒性问题折戟。Tegavivint作为首个聚焦TBL1/β-catenin转录复合物的小分子抑制剂，在临床前模型中已证实选择性，本研究是该靶点在HCC中首次人体验证。横向看，Wnt靶向治疗在乳腺癌（RNF43突变型）、卵巢癌等瘤种中亦有活跃探索，但在肝癌中由于无成熟竞争对手，tegavivint若能在II期扩展队列（计划纳入更多WPM患者）证实稳健ORR，将具有"first-in-class"先发优势。 格局影响：WPM阳性HCC是一个被严重忽视的分子亚群——CTNNB1突变型HCC长期被视为免疫治疗的"冷肿瘤"，缺乏有效靶向手段。若tegavivint最终在扩展的WPM富集人群中证实选择性疗效，将提供除IO以外真正意义上的精准分子靶向选项，也将促使CTNNB1突变/β-catenin核积聚检测成为HCC治疗前的常规伴随诊断指标。长远而言，这可能开创HCC精准医学的新赛道——类似FGFR抑制剂在FGFR2重排胆管癌中的定位逻辑，tegavivint有望成为WPM阳性HCC的靶向"标配"。 二、胆管癌 / 胆道肿瘤（BTC/CCA）部分 【4016】 快速口头摘要 HERBOT试验：曲妥珠单抗联合纳武利尤单抗、吉西他滨及顺铂一线治疗HER2阳性胆道肿瘤（BTC）——韩国癌症研究组多机构Ib/II期研究 通讯作者：Lee Choong-kun、Chung Taek（延世大学癌症中心）等；研究资助方：韩国癌症研究组（KCSG）；Boryung Corp；ONO/BMS NCT编号：NCT05749900（KCSG-HB23-05） 摘要译文 背景：多项II期试验支持HER2作为晚期胆道肿瘤（BTC）的有前景靶点。然而，在当前一线标准治疗（PD-1/PD-L1抑制剂联合吉西他滨/顺铂[GemCis]）基础上，叠加抗HER2治疗的疗效尚不明确。本研究报告HERBOT试验评估该四药联合方案的结果。 方法：本多机构、开放标签Ib/II期研究（KCSG-HB23-05；NCT05749900），纳入治疗初始、局部晚期/不可切除或转移性HER2阳性BTC患者（HER2阳性定义：中心确认的HER2 IHC 3+，或IHC 2+/ISH+，或NGS检测ERBB2基因拷贝数≥6.0）。患者接受：曲妥珠单抗6 mg/kg（首剂8 mg/kg）D1、纳武利尤单抗360 mg D1、顺铂25 mg/m² D1,8、吉西他滨1000 mg/m²（剂量0级）或800 mg/m²（剂量-1级）D1,8，每3周为一周期。Ib期主要终点为推荐II期剂量（RP2D），II期主要终点为RECIST v1.1评估的ORR；次要终点包括PFS、DCR、OS及安全性。探索性生物标志物分析包括基于AI的全切片图像（WSI）HER2表达分析及免疫表型评估。 结果：剂量0级（吉西他滨1000 mg/m²）确立为RP2D，无剂量限制性毒性（DLT）。共40例患者入组，其中29例（72.5%）为胆囊癌，26例（62.5%）为HER2 IHC 3+。主要终点已达到：ORR 55%（95% CI 38.5–70.7，1例CR+21例PR）；DCR 95%（95% CI 83.5–99.4）；中位DOR 12.6个月（95% CI 5.7–NR）。中位随访17.0个月，中位PFS 10.6个月（95% CI 7.8–17.4），中位OS尚未达到。3例患者（7.5%）接受了以治愈为目的的转化手术。HER2 IHC 3+患者的PFS数值上优于IHC 2+/ISH+（17.4 vs. 9.7个月；HR 0.46，95% CI 0.20–1.07）。安全性方面，≥3级TRAE：中性粒细胞减少（57.5%）、贫血（30.0%）、血小板减少（22.5%）；1例（2.5%）出现2级射血分数下降；未见≥3级免疫相关不良事件。AI-based WSI分析显示HER2 3+肿瘤细胞比例≥10%与更高ORR（80% vs. 36.4%，P=0.009）及数值上更长的PFS（17.4 vs. 9.1个月；HR 0.54，95% CI 0.23–1.28）相关；炎症型免疫表型患者（n=4）显示持久缓解（ORR 75%，中位PFS和OS均未达到）。 结论：HERBOT试验证明，在HER2阳性BTC一线治疗中，于PD-1抑制剂联合GemCis基础上叠加曲妥珠单抗，能提供强大的抗肿瘤活性和可控安全性，是首个报告HER2靶向四药联合一线疗效的研究。 编者解读 研究意义与历史背景：HERBOT代表了胆道肿瘤领域"现有标准方案（IO+GemCis）基础上叠加HER2靶向治疗"的首次前瞻性系统探索。HER2扩增/过表达在BTC中的发生率约为5–20%，胆囊癌中更高（可达15–25%），是一个有明确驱动意义的可靶向突变。在历史背景下，BTC一线标准的演进路径为：GemCis（BILCAP历史对照）→ GemCis+度伐利尤单抗（TOPAZ-1，OS HR 0.80）→ GemCis+帕博利珠单抗（KEYNOTE-966，OS HR 0.83）。在这两项一线IO+GemCis研究中，均未专门针对HER2阳性亚组分析，HERBOT填补了这一关键空白。ORR 55%、中位PFS 10.6个月、DCR 95%，相较TOPAZ-1（ORR约27%，中位PFS约7.2个月）有明显数值改善，提示HER2靶向叠加可能对该亚群提供额外的疗效增益。 与同类HER2靶向BTC研究的横向对比：在HER2阳性BTC的靶向治疗赛道上，已有多条研究路线可供参照：①曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（MyPathway篮子试验BTC亚组，ORR约23%，二线及以上）；②zanidatamab（双表位抗HER2双特异性抗体）一线+GemCis±帕博利珠单抗（HERIZON-BTC-01 III期正在进行）；③trastuzumab deruxtecan（T-DXd）在BTC HER2表达人群中ORR约36%（DESTINY-PanTumor02 BTC队列）；④RC48（disitamab vedotin）在HER2阳性BTC中ORR约43%（中国单臂研究）。相比之下，HERBOT的ORR 55%在同类研究中处于最高水平，但需考虑本研究患者中72.5%为胆囊癌（HER2阳性率高于胆管癌，且对化疗基础上叠加靶向治疗的应答可能更优），不宜直接与以胆管癌为主的研究比较。HERBOT真正的格局意义在于：它是在"IO+GemCis"已成标准基础上叠加HER2靶向的首次系统性探索，这一"三联/四联"逻辑将为正在进行的zanidatamab+GemCis+帕博利珠单抗（HERIZON III期）提供重要支持或质疑。 需要关注的局限：本研究仍是Ib/II期单臂设计（无对照组），40例患者中72.5%为胆囊癌，严重限制了向肝内/肝外胆管癌的外推。中性粒细胞减少57.5%的≥3级发生率提示骨髓毒性负担较重，四药联合在社区医院的实施可行性值得关注。HER2 IHC 3+ vs. 2+/ISH+的PFS差异（HR 0.46）虽方向有利，但CI宽泛、未达统计显著，提示HER2表达程度的精准定量仍需更大样本验证。 格局影响：本研究将推动HER2检测在BTC治疗前纳入常规分子诊断。若HERIZON-BTC-01等III期研究证实OS获益，曲妥珠单抗（或zanidatamab等抗HER2药物）联合IO+GemCis的四药方案将可能成为HER2阳性BTC一线治疗的新标准，终结HER2阳性亚群在胆道肿瘤中"有靶无药"的局面。AI-WSI工具作为精准定量HER2表达的探索性手段，也有望推动胆道肿瘤伴随诊断从定性（IHC评分）向定量（肿瘤细胞比例）转型。 【4017】 快速口头摘要 FIGHT-302研究结果：佩米替尼（pemigatinib）一线治疗具有FGFR2重排的不可切除/转移性胆管癌（mCCA）——III期随机试验 通讯作者：Tanios S. Bekaii-Saab（梅奥诊所亚利桑那）、Arndt Vogel（汉诺威医学院）等；研究资助方：Incyte Corporation NCT编号：NCT03656536 摘要译文 背景：晚期胆管癌（mCCA）一线治疗为化疗联合免疫治疗。基于II期FIGHT-202试验，佩米替尼（pemigatinib）成为首个在二线及以上具有FGFR2重排mCCA患者中获批的FGFR1-3抑制剂。此次报告首项针对未经治疗mCCA的III期随机全球试验FIGHT-302的结果（NCT03656536），评估佩米替尼作为一线治疗的疗效。 方法：入组年龄≥18岁、未经治疗、具有FGFR2重排的mCCA患者，按1:1随机分配至： ·佩米替尼（13.5 mg，口服，每日一次，21天为周期） ·化疗（吉西他滨1000 mg/m² + 顺铂25 mg/m²，D1,8，每21天，≤8个周期） 分层因素：是否已接受1个化疗周期、地理区域、肿瘤负荷。化疗组进展后允许交叉至佩米替尼。主要终点为PFS；次要终点包括疗效、安全性及探索性终点。 结果：预筛选4000余例患者后，仅196例存在FGFR2重排并进行筛选；因入组缓慢，在167例患者（佩米替尼 n=83，化疗 n=84）随机化后提前关闭试验，两组基线特征与人口学特征相似。主要终点：佩米替尼组中位PFS 8.3个月（95% CI 6.5–12.2）vs. GemCis组6.8个月（95% CI 6.1–8.3），HR 0.58（0.39–0.87），名义P=0.0078，PFS获益达统计学显著性；ORR大幅领先（47% vs. 15.5%），中位DOR显著更长（14.2 vs. 6.3个月）。OS方面，中位OS高度相似：24.4个月（佩米替尼）vs. 25.0个月（GemCis），但化疗组进展后有42例（约50%）交叉接受了佩米替尼二线治疗（交叉组中位PFS 8.1个月），交叉设计严重混淆了OS的可比性。安全性方面，TRAE发生率相当（96% vs. 96%）；≥3级TRAE：78% vs. 67%；因TRAE停药：6% vs. 11%；佩米替尼组致死性TRAE 4%（均判定与治疗无关）。 结论：FIGHT-302是首个在未经治疗FGFR2重排mCCA中评估靶向治疗的III期试验，佩米替尼较化疗显著延长PFS（HR 0.58）并大幅提高ORR，支持在FGFR2重排患者中考虑一线靶向治疗策略；但OS未见优势，受交叉设计混淆影响显著。 编者解读 研究的里程碑意义：FIGHT-302是迄今首个在FGFR2重排mCCA中前瞻性比较FGFR靶向抑制剂（佩米替尼）与标准化疗作为一线治疗的III期随机试验。PFS HR 0.58、ORR 47% vs. 15.5%、中位DOR 14.2 vs. 6.3个月，佩米替尼对化疗的PFS和缓解深度优势明确，逻辑上与其他实体瘤中"靶向药物一线对化疗"的典型结果（如FLAURA中奥希替尼 vs. 化疗于EGFR突变NSCLC：PFS HR 0.46；MONARCH-3中阿贝西利 vs. 内分泌治疗：PFS HR 0.54）具有相似的研究范式价值。 与同类FGFR抑制剂研究的横向对比：FGFR2重排mCCA的靶向治疗赛道已形成"佩米替尼（FGFR1/2/3）vs. 英非格拉替尼（infigratinib）vs. 夫替司他替（futibatinib，FGFR1/2/3/4共价抑制剂）vs. 依那非替尼（erdafitinib）"的多药竞争格局，均在二线及以上获批或取得阳性结果。一线数据方面，除本研究外，futibatinib的一线FGFR2重排mCCA III期研究（FOENIX-CCA3）尚未报告；佩米替尼与futibatinib是同一靶点但作用机制不同（可逆选择性抑制剂 vs. 不可逆共价结合），后者在二线的FOENIX-CCA2中ORR达42%、中位PFS 9.0个月（HR vs. 化疗参照未设立），与本研究中佩米替尼的二线ORR数据（FIGHT-202，ORR 36%）大体相当。FIGHT-302作为首个一线FGFR靶向 vs. 化疗的III期RCT，将为胆管癌分子亚型一线策略的证据体系奠定基础。 关键局限与争议点：其一，试验因入组缓慢提前关闭（仅167例），统计效能受限，这解释了"名义P值"（nominal P=0.0078）而非正式统计显著性的标注方式。其二，OS完全无差异（24.4 vs. 25.0个月），尽管交叉设计混淆了解读，但这从另一角度提示：在FGFR2重排mCCA中，一线还是二线使用佩米替尼对最终OS的影响可能有限，序贯策略（先化疗、进展后用佩米替尼）在OS层面并不明显劣于一线直接使用。这一"OS等效"现象与ALEX（阿来替尼 vs. 克唑替尼一线ALK阳性NSCLC）等研究中观察到的"靶向药物OS优势往往需要更长时间才能显现"的规律不同，提示胆管癌可能缺乏足够的后线挽救空间以支撑序贯策略的OS获益。 对临床决策的启示：FIGHT-302将与ivosidenib（IDH1突变mCCA，ClarIDHy研究，PFS HR 0.37）、futibatinib等共同构建胆管癌分子靶向治疗的一线证据框架。尽管OS未被证明优越，但PFS和ORR的显著改善加上佩米替尼可避免化疗的骨髓毒性，为体能状态较差或合并症较多的FGFR2重排患者提供了一个有合理依据的一线替代选项，也将进一步强调在胆管癌诊断时尽早进行全面分子分型
