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PREFACE
前言
PREFACE
前言
靶点概述
乙酰化和去乙酰化是一种经典的蛋白质翻译后修饰。组蛋白去乙酰化酶（Histone Deacetylase，HDAC）是一个重要的蛋白家族，负责移除组蛋白氨基酸残基上的乙酰基团。
HDAC6是HDAC蛋白家族独特的成员之一，由两个脱乙酰酶活性结构域、一个ZnF 泛素结合域和一个动力蛋白结合域组成。与其他成员不同，HDAC6主要负责调控细胞质中非组蛋白的去乙酰化过程。
因其作用底物涵盖微管蛋白（α-tubulin），热休克蛋白（Hsp90）, 皮质素（cortactin）、视黄酸诱导基因I（retinoic acid-inducible gene I）、β-连环蛋白（β-catenin）等多种枢纽蛋白，从而与细胞的微管网络、蛋白质折叠、应激反应等重要生理过程密切相关。
研究表明，HDAC6与癌症、纤维化疾病、神经-肌肉退行性疾病、自身免疫病等多种疾病的发生发展密切相关。
HDAC6蛋白结构示意图。图源：10.1007/s13402-022-00704-6
药物研发历程
20世纪90年代末–2000年代初，作用于多个HDAC蛋白的广谱HDAC抑制剂（HDACi）被发现。
HDACi的结构由三部分构成：（1）锌离子结合基团，负责“卡住”酶活性中心；（2）连接链，决定药物能否伸进酶的口袋；（3）表面识别基团，影响选择性和药代性质。
虽然这些早期药物对HDAC6也有抑制作用，但因为不够选择性，常伴随较多副作用。
因此，研究人员在传统的药物结构的基础上，保留强锌结合的羟肟酸基团，同时通过刚性linker和大体积、形状特殊的cap group来匹配 HDAC6 的活性通道和入口区域，于2010年前后设计出了第一代高HDAC6选择性的小分子抑制剂——Tubastatin A，但其抗癌活性在单药治疗中并不显著，主要用于作为科研工具和先导化合物。
HDAC6抑制剂模式图。图源：https://doi.org/10.1016/j.biopha.2024.117218
在研临床管线
最早，HDAC6的适应症研发主要集中在肿瘤领域。据智慧芽数据库统计，目前在研的靶向HDAC6的小分子化药管线共有121条，但真正推进至临床阶段的仅有6条。其中，QTX-125作为弘星相和的原研管线已推进至临床1期；本草瑞生与海外Biotech合作的Rocilinostat同样在中国市场进入早期临床。
由于HDAC6选择性抑制具备更优的安全窗口，尤其适用于长期给药场景，因此，近年来HDAC6正在逐步成为慢性疾病长期治疗的核心调控位点。
在智慧芽数据库中，共有62条涉及HDAC6小分子化药的非肿瘤管线信息。这些管线涵盖了神经-肌肉退行性疾病、心血管疾病、自身免疫病和纤维化疾病等多种需要长期药物支持的慢性疾病。
从研发进展来看，这些管线目前大多处于临床前甚至药物发现阶段。处于领先水平的是来自宗科丹制药的三条管线，均进入了临床2期阶段。此外，国内的安基生技也有两款药物进入1期试验。
随着靶向蛋白降解药物的持续升温，针对HDAC6的蛋白水解靶向嵌合体药物的研发也有所增加。
总体来说，针对HDAC6靶点的药物开发尚未形成明确的竞争格局，整体处于临床前价值重估与早期布局窗口期。
竞争格局与市场规模
站在全球视角来看，美国、德国、英国和中国在HDAC6抑制剂的研发领域占据领先地位。从适应症层面来说，心血管疾病、骨髓增生性疾病、肿瘤等疾病在研发药物中占据较大份额。在分子形态层面，尽管目前仍以化学药物为主，且许多候选药物处于临床前或申请上市阶段，但随着更多临床数据的积累，生物药物和蛋白降解药物也开始逐步被纳入研发管线。
HDAC6抑制剂研发在国家地区的热点分析。
HDAC6抑制剂研发适应症的热点分析。
现有行业报告显示，HDAC抑制剂整体市场规模呈稳定增长：
2024年市场规模约13–14亿美元。
2025年市场规模约15.3亿美元。
预计2034–2035年市场规模达到28–30亿美元，复合年增长率在7.6%–10.7% 之间。
机遇与挑战
1）机遇
HDAC6抑制剂市场正处于整体HDAC抑制剂增长趋势中，未来随着选择性抑制剂深入慢性病验证有扩张潜力。
当前 HDAC6 靶点在慢病领域应用尚未成熟，存在差异化创新机遇。
2）挑战
⚠️临床成功案例稀缺
虽然基础研发与临床前验证积极，但至今真正进入后期临床或获批的HDAC6 特异性抑制剂仍较少。
⚠️ 安全性与疗效界限不明
某些研究显示 HDAC6 抑制剂在高浓度下才表现出效果，这可能带来离靶风险或需要更精细剂量调控。
⚠️ 市场认知与临床验证门槛
慢性病适应症的疗效与安全性需要长期数据积累，慢性治疗路径验证周期较长。
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【需求方】美国上市Biotech
【期望靶点】HDAC6
【分子形式】小分子
【适应症方向】慢性疾病（心血管 / DMD / IPF 等）
【产品阶段】PCC to IND
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参考资料：
1.Kaur S, Rajoria P, Chopra M. HDAC6: A unique HDAC family member as a cancer target. Cell Oncol (Dordr). 2022 Oct;45(5):779-829. doi: 10.1007/s13402-022-00704-6. Epub 2022 Aug 29. PMID: 36036883; PMCID: PMC12978124.
2.Huang Z, Li L, Cheng B, Li D. Small molecules targeting HDAC6 for cancer treatment: Current progress and novel strategies. Biomed Pharmacother. 2024 Sep;178:117218. doi: 10.1016/j.biopha.2024.117218. Epub 2024 Jul 30. PMID: 39084081.
3.Hai Y, Christianson DW. Histone deacetylase 6 structure and molecular basis of catalysis and inhibition. Nat Chem Biol. 2016 Sep;12(9):741-7. doi: 10.1038/nchembio.2134. Epub 2016 Jul 25. PMID: 27454933; PMCID: PMC4990478.
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