连续血糖监测系统灭菌方法研究报告执行摘要 本报告以“皮下置入短期传感器型CGM”为主场景，兼顾“贴附式有创传感器”和“完全植入式/长期植入式传感器”的差异化要求。按照国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心[1]现行《持续葡萄糖监测系统注册审查指导原则（2023年修订版）》，CGMS在中国属于第三类医疗器械，分类编码07-04-03；该指导原则适用于有创式CGMS，但不包括无创式及植入式 CGMS。因此，对完全植入式CGM，本报告主要采用中国通用灭菌法规/标准与国际已上市产品实践进行外推。审评口径同时明确要求：灭菌研究必须说明方法、参数、SAL、残留毒性，并证明关键部位在保证包装完整和灭菌效果的同时，传感器酶活性等不受影响；若有下降，其趋势必须可预测或可识别。[2] 基于现有中国审评口径、标准体系和公开上市产品实践，首选方案建议为：对“贴附式有创/短期皮下置入CGM”，采用电子束终末灭菌处理“无菌传感器子组件”或“传感器-助针器/装配包”而不是整套电子系统；外部发射器、接收器、App/Reader不进入无菌屏障。其依据是：中国已有官方审评实例显示葡萄糖传感器可采用电子束灭菌并达到 SAL 10^-6；美国上市贴附式 CGM 亦存在电子束灭菌的传感器应用/装配子组件先例。备选方案为环氧乙烷终末灭菌，更适用于完全植入式传感器、几何结构复杂或对辐照最大耐受剂量不利的设计，但必须把 EO/ECH 残留、解析时间和货架期稳定性作为一线风险来控制。[3] 对于方法淘汰顺序，本报告的判断是：高压蒸汽/湿热不推荐，因为 CGM 常见的葡萄糖氧化酶体系、传感膜、压敏胶、柔性电路与电子模块对高温高湿非常敏感；伽马辐照不建议作为首选，因为虽然穿透能力强，但公开文献提示 25 kGy γ 辐照可改变酶型葡萄糖传感器的体外功能并引起聚合物刺激问题；低温汽化过氧化氢/等离子与低温蒸汽甲醛只适合经过充分材料筛查的非主流设计，不应在主流酶型 CGM 上直接作为首发注册方案。[4] 若产品任何部分穿透皮肤并以“无菌”形式提供，则本报告建议以SAL=10^-6作为注册与放行基准；较低 SAL 只在产品不宣称无菌、且不穿透皮肤、仅接触完整皮肤时，才可能转化为“清洁/低生物负载控制”策略，而不再属于典型终末灭菌路径。[5] 研究边界与产品假设 本报告假设目标产品为常见电化学原理CGM：包括传感器、电极/导线、基座或外壳、助针器或导引针、发射器/接收器及软件端；其核心机理为皮下组织液中的葡萄糖在固定化酶层上发生电化学反应，再经算法换算成葡萄糖浓度。中国审评文件要求在产品描述中说明系统原理、传感器原理、材料差异、佩戴天数、使用部位、无线通信与报警功能，并把线性、响应时间、重复性、稳定性等作为关键性能指标。[6] 结合中国官方审评实例和国际上市产品，短期皮下置入式 CGM 的人体接触通常呈现三级结构：导引针/插入针为短期皮下接触，传感器电极或传感尾丝为皮下持续接触，基座/外壳/胶贴为皮肤持续接触；而发射器、接收器、手机端和云端连接通常不需要无菌。官方审评实例还显示，仅“葡萄糖传感器”可以无菌提供，而外部电池、电气与网络部分按电气安全、EMC、软件和网络安全单独评价。[7] 本报告对三类产品分别给出建议。贴附式有创 CGM：重点是“无菌穿刺路径”和“酶层/膜层”保护；完全植入式 CGM：重点转为“长期植入体的残留毒性、局部组织反应、货架期和植入/取出工具协同灭菌”；纯外用/无创贴附式传感器：若不穿透皮肤，则通常不需要以“无菌”作为首要控制目标，而应改为微生物限度、清洁制造、包装洁净度和皮肤生物相容性控制。中国 2023 版 CGMS 指导原则本身不覆盖“无创式及植入式”，所以后两类产品需要更强的风险管理论证。[8] 法规与标准框架 截至 2026 年 5 月，国家药品监督管理局[9]已发布新版《医疗器械生产质量管理规范》，但其生效日期为 2026 年 11 月 1 日；因此当前实际执行层面，生产与注册仍应以现行GMP、无菌医疗器械附录、产品注册审查指导原则以及现行 GB/YY 灭菌标准为主。同时，新版 GMP 已明确强化质量保证、合同制造、验证/确认和数字化要求，这对外包灭菌和变更控制具有直接导向意义。监管飞检也已明确指出：EO灭菌确认不完整、用“替代样品”进行 EO 残留或无菌检验而非真实产品样品，均属于高风险缺陷。[10] 就灭菌法规/标准而言，中国当前最核心的框架是：通用要求采用 GB/T 19974-2018；EO当前实操仍以 GB 18279.1-2015/GB/T 18279.2-2015 为主，而整合后的 GB 18279-2023 已发布、将于 2026-10-01 实施；辐照当前为 GB 18280.1-2015、GB 18280.2-2015、GB/T 18280.3-2015 以及 GB/T 31995-2015 VDmax 方法；湿热当前为 GB 18278.1-2015；低温蒸汽甲醛为 YY/T 1464-2022；低温汽化过氧化氢在中国已存在材料评价标准 YY/T 1266-2015，但过程标准 GB/T 47143-2026 要到 2027-08-01 才实施。EO残留控制采用 GB/T 16886.7-2015；包装体系采用 GB/T 19633.1/2-2024，并结合 YY/T 0698、YY/T 0681 系列做材料与完整性试验。[11] 微生物学确认层面，生物负载与无菌试验分别应按 GB/T 19973.1 现行版和 GB/T 19973.2 现行版执行；EO、湿热、低温蒸汽甲醛生物指示物可分别参考 GB/T 18281.2-2024、GB/T 18281.3-2024、GB/T 18281.5-2024，化学指示物的选择、使用和结果判断可参考 GB/T 32310-2015。对“无菌”标示和“无菌加工”策略，还可辅以 YY/T 0615.1、YY/T 0615.2 及 YY/T 0567 系列理解。[12] 国际补充资料方面，国际标准化组织[13]的 ISO 11135、ISO 11137、ISO 17665、ISO 22441、ISO 25424 与中国采用/转化标准基本一致；美国食品药品监督管理局[14]2024 版无菌提交指导原则则对“已建立灭菌方法”“残留”“热原/内毒素信息”和变更提交要求给出了清晰监管口径，可作为注册策略和国外对标的补充。[15] 可选灭菌方法与技术评估 下表给出针对 CGM 的工艺级比较。表中“推荐性”是基于现行审评口径、已上市产品实践和公开文献所作的工程判断，必须再由具体BOM、最终包装和样机试验确认。[16]
对 CGM 组件和功能的影响，关键不是“能否杀菌”，而是“灭菌后是否仍保持可预测的传感学行为”。对传感器针头/金属引导件，EO的主要风险不是金属本体而是残留吸附到邻近聚合物；辐照法则要关注与针体相邻的涂层、润滑层或绝缘层。对工作/对电极与导线，最大的关注点是参考电极漂移、绝缘层裂化和柔性互连疲劳。对酶层、介体、扩散膜、抗干扰膜与NO/药物缓释层，辐照和氧化性低温灭菌都可能改变酶活、电子传递和膜扩散阻力，从而直接反映为灵敏度下降、响应时间延长、零点漂移加剧、暖机时间延长及佩戴寿命缩短。公开研究已报告：γ辐照 25 kGy 可改变酶型葡萄糖传感器体外功能；EO也可能对特殊活性负载造成不利影响；但新的“可插入式葡萄糖/氧气条码传感器”在电子束灭菌后葡萄糖响应几乎无变化，说明电子束对薄型、经专门设计的无菌子组件最有潜力。[17] 材料相容性表
上表的核心含义是：EO 的主要敌人是残留；辐照的主要敌人是酶活与聚合物老化；蒸汽的主要敌人是热湿失稳；VHP/LTSF的主要敌人是氧化和冷凝。对 CGM 来说，真正的“最坏部位”通常不是金属针，而是酶层+膜层+压敏胶+参考电极的组合界面。中国现行材料评价标准已经分别为EO、湿热、VHP设置了材料评价框架；辐照材料相容性也有专门行业标准和方法学配套。[18] 验证、注册检验与放行设计 中国 CGM 审评要求非常明确：灭菌工艺研究必须说明方法、参数、SAL和残留毒性；关键部分要证明包装完整、灭菌有效且酶活性不受影响，如有下降必须可预测或可识别；货架期研究推荐实时老化，并且至少应评估三批传感器；包装完整性可用染色、密封强度、气泡、目测和微生物屏障试验验证。用于注册检验的样品必须能代表该注册单元，且应尽可能使用最终设计、最终包装、最终灭菌工艺产品；以“替代品”进行 EO 残留或无菌确认，不应替代注册检验或放行依据。[19] 以下时间线是建议性的项目节奏，基于现行中国审评要求、三批验证、加速/实时老化并行以及注册检验的典型顺序形成。[20] timeline title CGM灭菌工艺开发到放行建议里程碑0-1月 : 产品分级与最坏情况界定 : 材料兼容性筛查 : 包装方案定型2-3月 : 小试DOE : EO或辐照窗口摸底 : 初步功能/精度/漂移比较4-5月 : 工艺确认方案冻结 : 生物负载基线 : 包装成型与密封确认6-7月 : PQ/剂量确认或EO确认 : 残留/剂量审核 : 灭菌后功能验证8-9月 : 加速老化与运输包装验证 : 生物相容性复核 : 注册检样准备10-12月 : 注册检验 : 首批放行标准冻结 : 实时老化继续跟踪 设计验证试验矩阵
矩阵的关键点有三条：其一，功能试验必须和灭菌研究绑在一起，不能只做无菌而不做精度、响应、漂移和寿命；其二，最坏情况样品应是最终商业化等同样机，包括最终包装和最终灭菌负载方式；其三，EO路径下要把“解析时间”作为真正的工艺参数，而不是事后补救。[21] 批放行建议至少包括：灭菌批记录、关键工艺参数符合性、生物指示剂/化学指示剂结果、辐照剂量记录或 EO 周期记录、残留趋势、包装完整性抽检、功能抽检、偏差/OOS处理、放行审批和可追溯性。对成熟 EO 工艺，可评估参数放行；但前提是过程能力、计量和历史数据足以支撑，且企业或受托灭菌商已完成充分确认。[22] 风险评估、供应链与最终建议 从风险管理角度看，CGM灭菌最大的剩余风险依次是：用户安全（感染、残留毒性、局部刺激/过敏）、性能退化（精度、响应时间、漂移、寿命）、可用性影响（包装开启、胶贴失效、助针器卡滞、暖机时间延长）以及与软件/网络无关的硬件风险（如若把电池/BLE模块放进无菌路径，辐照或 EO 可能影响电源与通信稳定性）。中国 CGM 审评已把生理闭环控制、人因可用性、无线传输有效性与安全措施列入系统级研究事项，因此灭菌策略应尽量把“无菌子组件”和“电子/网络子系统”在设计上隔离，以缩小验证边界。[23] 在内部灭菌能力场景下，应重点控制：工艺开发DOE、最坏负载定义、IQ/OQ/PQ、辐照剂量映射或 EO 温湿度/浓度均匀性、解析时间窗口、灭菌器与测量系统校准、偏差与再确认、以及年度剂量审核/周期再确认。对 EO 工艺，还要设置“最大装载”“最低环境条件”“最长解析前等待时间”等边界条件。[24] 在外包合同灭菌服务场景下，质量协议至少要写清：产品族和最坏情况、灭菌方法与确认责任、原始数据和偏差归属、放行接口、再确认周期、变更控制、替代站点启用条件、环境/产能中断应急以及现场审计频率。美国监管已专门发布 EO 灭菌设施变更与供应链风险指导，这说明 EO 外包尤其需要双来源或备用站点方案；对辐照外包，则应把剂量均匀比、装载图谱和最大剂量容忍度作为合同关键条款。[25] 综合以上证据，最终推荐如下。首选方案：对“贴附式有创、短期皮下置入CGM”，采用电子束终末灭菌的无菌传感器子组件方案。实施要点是：先把电池/BLE/外壳中的非无菌电子部分移出无菌屏障；再以最终包装做最大剂量确认，重点验证酶活、Ag/AgCl参考电位、响应时间、漂移和胶贴性能；最后以三批产品完成SAL、包装、老化和注册检验。该路径最有机会在“无残留”和“性能保持”之间取得平衡。[26] 备选方案：对“完全植入式传感器”或“电子束/伽马下性能退化不可接受”的设计，采用EO 终末灭菌。这一路径尤其适用于植入式传感器+传感器座/持器+植入工具的组合包，但要同步建立残留控制、解析时间、冷藏/常温货架期和植入后局部组织反应的风险闭环。公开上市的植入式 CGM 已证明 EO + SAL 10^-6 + EO/ECH 残留控制 + 无热原声明是可行路径。[27] 不建议作为首发注册方案：伽马辐照、湿热蒸汽、低温蒸汽甲醛。对主流酶型 CGM 来说，伽马的材料/酶活风险偏高，蒸汽和 LTSF 的热湿/冷凝和残留风险更不利。VHP/等离子可作为第三选择，但前提是材料与化学体系对氧化环境稳定，且企业能接受当前中国过程标准尚未生效带来的论证负担。[28] 若产品其实是纯外用、无创、仅接触完整皮肤的贴附式传感器，则本报告不推荐强行走“无菌终末灭菌”路线。更合理的替代策略是：洁净制造/组装、微生物限度和环境监测、原材料清洁度控制、皮肤生物相容性、包装清洁度、用户皮肤预处理说明和必要的防腐/抑菌设计。但任何穿透皮肤的引导针、丝状传感尾或植入体一旦存在，这个“非灭菌策略”即不再适用。[29] 实施时间估算可按里程碑分段：材料/方法筛选4–6 周；工艺 DOE 与最坏情况确认6–8 周；PQ/剂量建立或 EO 确认8–10 周；包装验证与加速老化10–14 周；注册检验准备与送检4–6 周；实时老化按宣称货架期并行推进。若采用外包灭菌，建议额外预留4–8 周做站点审计、装载图和质量协议冻结。
