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（要点总结）
本篇主要介绍了免疫疾病治疗的一些中游信号通路靶点，以下为过敏反应的重要中枢：
·IL-4/IL-4R：当前热门的过敏中枢靶点，尤其是受体亚基IL-4Rα因能同时结合并启动IL-4和IL-13两条信号通路而大受欢迎。全球首个上市的IL-4Rα靶向药度普利尤单抗（Dupilumab）2024年全球销售额2024年达130.72亿欧元（约151.98亿美元），成为免疫领域新一代的“药王”。国内方面，康诺亚和石药集团共同研发的司普奇拜单抗已于2024年在我国获批上市，后续还有5款同靶点产品已经提交了NDA，未来赛道竞争将会加剧。
·IL-13/IL-13R：同为主导过敏反应的核心因子之一，IL-13和IL-4在结构与功能上高度相似。IL-13的两种受体亚基如下：IL-13Rα1：可与IL-4Rα组成受体复合物结合IL-4和IL-13，因此也是过敏疾病的治疗靶点。IL-13Rα2：在恶性胶质瘤细胞上异常高表达，是治疗恶性胶质瘤的CAR-T产品的核心靶点之一。
·IL-5/IL-5R：L-5水平异常升高是伴有“嗜酸性粒细胞增多”炎症疾病的主要驱动力（包括：过敏性哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性肉芽肿性多血管炎等）。目前全球已有5款IL-5/IL-5Rα靶向产品上市、2款处于3期阶段，适应症集中在哮喘（尤其是嗜酸性粒细胞性哮喘）、慢性鼻窦炎伴鼻息肉等方面。
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免疫治疗的中游靶点：
过敏反应核心中枢
（1）IL-4/IL-4R
IL-4是过敏反应的核心中枢之一，主要负责驱使初始T细胞分化为Th2细胞、促进B细胞产生IgE等，从而介导特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎、过敏、慢性阻塞性肺病等多个超敏反应的发生发展。
IL-4主要通过两种类型的细胞表面受体复合物（I型受体：由 IL-4Rα链和γc链组成；II型受体：由IL-4Rα链和IL-13Rα1链共同组成）来发挥其生物学功能，这两种受体都包含一个共同的关键亚基——IL-4Rα（CD124），因此该亚基是过敏治疗药物的重要靶点。
在研靶向药情况：目前全球在研IL-4/IL-4R项目已超过100个，其中由赛诺菲和再生元共同研发的度普利尤单抗（Dupilumab）是全球首个上市的IL-4Rα靶向药。自2017年上市以来，度普利尤单抗相继获批了特应性皮炎、哮喘、鼻窦炎、食管炎、慢性阻塞性肺病、慢性荨麻疹等多达11项适应症。该药的全球销售额2024年达130.72亿欧元（约151.98亿美元），超越艾伯维的修美乐跃升为自身免疫领域新一代的“药王”。
不过，紧随其后的追赶者们也不容小觑：康诺亚和石药集团共同研发的司普奇拜单抗已于2024年在我国获批上市，适应症快速拓展中；后续5款国产同靶点产品也已经提交了上市申请，其中麦济生物的柯美奇拜单抗是唯一进入后期临床阶段的长效IL-4Rα单抗，可实现4周1次的皮下注射给药，优于其他2周1次给药的同靶点产品。总体而言，作为1型超敏反应的核心细胞因子，IL-4/IL-4R未来的国内及国际市场竞争将越发激烈。
（2）IL-13/IL-13R
同为主导的过敏反应的核心因子之一，IL-13和IL-4在结构与功能上高度相似，两者共享信号通路并协同发挥生物学效应。IL-13拥有2种受体亚基：
[1] IL-13Rα1：可与IL-4Rα组成II型受体复合物，该复合物是IL-13和IL-4的共同受体。因此，除了IL-4Rα外，IL-13Rα也常作为免疫疾病的治疗靶点。
在研靶向药情况：以过敏为主要适应症，大多采用皮下注射或外用软膏的形式，目前已有3款产品获批上市，探索多靶点协同潜力、延长给药周期是后续主要的突破点。
[2] IL-13Rα2：负向调节IL-13相关信号通路，同时在特定情况下驱动肿瘤进展。由于IL-13Rα2被发现在多种恶性肿瘤如胶质母细胞瘤、血管肉瘤等细胞表面高表达，因此，IL-13Rα2是治疗脑胶质瘤的CAR-T产品选择的主要靶点之一。
在研靶向药情况：主要用于胶质母细胞瘤等肿瘤的CAR-T治疗，但基本上都在1期及更早期的研发阶段。
（3）IL-5/IL-5R
IL-5也是由Th2细胞分泌的细胞因子，其核心功能是专门调控嗜酸性粒细胞的发育、活化及生存，IL-5水平异常升高是多种炎症疾病的关键驱动力，尤其是常伴有“嗜酸性粒细胞增多”的疾病（包括：过敏性哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性肉芽肿性多血管炎等）。
在研靶向药情况：目前全球已有5款IL-5/IL-5Rα靶向产品上市、2款处于3期阶段，适应症集中在哮喘（尤其是嗜酸性粒细胞性哮喘）、慢性鼻窦炎伴鼻息肉等方面。
值得注意的是，传统的IL-5/IL-5R靶向生物制剂通常需要每4至8周给药一次，而GSK于2025年12月上市的超长效生物制剂德莫奇单抗（Depemokimab）可实现每半年一次的给药（即每年仅需两次皮下注射），是全球首个且目前唯一获批用于嗜酸性粒细胞性重症哮喘的超长效生物制剂，该药极大提升了患者的用药便利性与依从性。
To be continued……
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