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（一）狂犬病概览
狂犬病是一种人畜共患传染病，主要影响中枢神经系统，由狂犬病病毒引起，通常通过被感染动物咬伤进入人体。狂犬病晚期可表现为“狂躁型“或“麻痹型“。狂躁型狂犬病表现为意识模糊、不自主的身体反应（如瞳孔扩张和唾液分泌过多）及剧烈的喉咙痉挛。麻痹型狂犬病表现为进行性麻痹、四肢无力和感觉障碍。一旦出现症状，狂犬病几乎总是致命的。狂犬病病毒的潜伏期通常为一至三个月。狂犬病发作后，通常会在七至十天内导致死亡。因此，狂犬病疫苗对于预防暴露后狂犬病病毒所引发的感染方面至关重要。人用狂犬病疫苗能使人体产生针对狂犬病病毒的抗体，从而预防感染。
英国公共卫生部对全球范围内的狂犬病暴露后风险进行了评估。评估结果表明，在全球范围内，与灵长类动物和啮齿类动物接触的狂犬病风险一般较低，但除英国和爱尔兰外，所有地区均被视为通过蝙蝠接触狂犬病的高风险地区。此外，包括中国在内的亚洲、非洲、南美洲和中美洲地区也被列为通过陆生动物感染狂犬病的高风险地区。在发展中国家，狂犬病对公共卫生构成重大挑战，亚洲和非洲的发展中国家占全球人类狂犬病死亡人数的95%以上。由于发病率和死亡率均很高，因此有必要将暴露后立即接种疫苗作为主要控制措施。相反，在发达国家，由于动物疾病控制体系健全，主要包括对宠物进行全面的预防性疫苗接种，因此很少有狂犬病病例的报道。因此，该等地区对狂犬病疫苗的需求在很大程度上仍然是由预防而非主动爆发所驱动。这就划定了全球狂犬病疫苗行业的双重重点，即发展中国家优先考虑人用疫苗，以满足暴露后的实时需求，而发达国家则重视动物疫苗接种，以保持低发病率。
根据《狂犬病暴露预防处置工作规范（2023年版）》，狂犬病暴露分为三级。II级暴露者和III级暴露者需要专门的医疗治疗，包括处置伤口和接种狂犬病疫苗，III级暴露者需额外注射狂犬病被动免疫制剂。对于潜伏期后出现症状的狂犬病患者，除对症和支持性护理外，目前缺乏专门的治疗。如有必要，可以采取提供主要器官支持的综合治疗措施，包括抗病毒和非炎症治疗。然而，死亡率仍然接近100%。
狂犬病是一种高度危险的疾病，一旦出现症状，便无法有效治疗，但如果在接触病毒后立即接种疫苗，则可以预防。中国疾控中心建议，在被高危动物（包括狗、猫和蝙蝠等野生哺乳动物）咬伤或抓伤后，应立即采取暴露后措施，如接种狂犬病疫苗。这种必要性导致中国对狂犬病疫苗的需求巨大。随着公众对人用狂犬病疫苗接种重要性认识的提高以及对动物种群控制的加强，中国的狂犬病感染率逐年下降。根据《中国衞生健康事业发展统计公报》，2024年中国新增狂犬病病例170例，其中死亡143例。
如上所述，暴露后疫苗接种对于任何可能通过动物咬伤或唾液暴露而感染狂犬病者都至关重要。根据与受感染动物的接触情况，个人面临的暴露风险也有所不同。对于轻度暴露者，例如轻微抓伤但未出血或破损皮肤被舔舐，需要进行伤口处理和狂犬病疫苗接种。对于重度暴露者，例如经皮咬伤或抓伤、开放性伤口被舔舐或接触蝙蝠，除伤口处理和接种狂犬病疫苗外，还需要注射狂犬病免疫球蛋白。此外，建议经常暴露于狂犬病风险环境者接种暴露前狂犬病疫苗。对于因职业而面临狂犬病高风险者，例如处理狂犬病病毒的实验室工作人员或兽医，建议定期加强疫苗接种，尤其是当其血清抗体水平降至保护阈值以下时。
（二）人用狂犬病疫苗概览
目前，中国已上市的人用狂犬病疫苗可按照培养狂犬病病毒株的生产技术路线分为以下几种。
•原代细胞狂犬病疫苗。传统上用于狂犬病疫苗生产的原代细胞（如原代鸡胚细胞和原代仓鼠肾细胞）乃通过传统的贴壁细胞培养工艺培养。尽管这些细胞的生产成本较低，但污染风险较高，并且在大规模生产中受到限制，因此与Vero细胞等更现代化的方法相比竞争力较弱。原代鸡胚细胞疫苗还可能导致鸡蛋成份引起的过敏反应。
•Vero细胞狂犬病疫苗。与传统方法相比，Vero细胞是一种具有显著优势的创新细胞系。Vero细胞提取自非洲绿猴的肾细胞。借助生物反应器技术，Vero细胞可以悬浮培养方式培养，从而确保更高的培养效率及较低的生产成本。这可提高生产质量并降低外部病原体污染的风险。然而，存在宿主细胞DNA残留可能导致较差的安全性。Vero细胞培养亦可能导致DNA突变或改变，从而产生致瘤性，导致Vero细胞狂犬病疫苗出现安全隐患。
人二倍体细胞狂犬病疫苗。人二倍体细胞是从人体组织中分离并在体外培养的细胞。这些细胞包含了完整的两组染色体，由生物学父母双方各提供一组。由于提取和培养需要高度复杂和严格的技术标准，这些细胞在扩大生产方面面临挑战。因此，与其他细胞系相比，这些要求导致生产成本较高，该疫苗的大规模生产面临更大挑战。然而，由于人二倍体细胞疫苗并无含有潜在的致肿瘤DNA残留或外来蛋白过敏原风险，理论上比原代细胞和Vero细胞疫苗更安全。世卫组织还建议将人二倍体细胞作为生产病毒疫苗最安全的细胞基质之一。人二倍体细胞狂犬病疫苗的中和抗体亦能产生更快、更良好的抗体反应。虽然目前上市的人二倍体细胞狂犬病疫苗只有两种，但预计在未来两至三年内，人二倍体狂犬病疫苗的产量将会增加，人二倍体细胞狂犬病疫苗有望成为人用狂犬病疫苗市场的主流疫苗之一。
人用狂犬病疫苗有不同的接种方案，包括Essen方案、Zagreb方案和“1-1-1-1“方案。Essen方案是一种五针方案，在第0、3、7、14和28天各接种一剂。“1-1-1-1“方案（亦称简易四针方案）对Essen方案进行了修改，取消了最后一剂。在“1-1-1-1“方案中，在第0、3、7天和第14至28天之间接种疫苗，总共四剂。Zagreb方案专门适用于中国批准的若干狂犬病疫苗。该方案包括在第0天首次接种两剂，每臂各一剂，然后在第7天和第21天再接种一剂。
人用狂犬病疫苗有冻干和非冻干两种形式。冻干人用狂犬病疫苗与非冻干人用狂犬病疫苗相比具有一定优势，主要是在保质期方面。冻干人用狂犬病疫苗的保质期可长达24或36个月，而非冻干人用狂犬病疫苗的保质期为12或18个月。此外，冻干人用狂犬病疫苗紧凑的形式和稳定的成份便于运输和储存，这在偏远或资源匮乏的地区尤为有益。尽管冻干和非冻干人用狂犬病疫苗在制备过程中存在若干程序化差异，例如添加无菌注射水和随后对冻干疫苗进行重构，但这些步骤不会大幅延长总体制备时间。
近年来，中国接种人用狂犬病疫苗的人数相对稳定，每年约为1,800万至2,000万人。然而，根据《2021年中国狂犬病流行特征分析》（2024年出版），在狂犬病暴露后就诊的群体中，81.41%已完成完整的疫苗接种方案。
（三）人用狂犬病疫苗的市场规模
中国人用狂犬病疫苗市场产值由2019年的人民币38亿元增至2024年的人民币95亿元，年复合增长率为20.3%。批签发总量由2019年的58.8百万剂增至2024年的77.8百万剂。人用狂犬病疫苗市场主要由中国不断增长的宠物数量及流浪猫狗数量增加所驱动，该等因素共同导致狂犬病暴露风险升高。中国饲养宠物的人数众多，近年来宠物数量持续稳定增加。2024年中国宠物狗和宠物猫的数量超过124.1百万只。尽管中国规定宠物狗主人须定期为其宠物接种狂犬病疫苗，但不同地区对该等法律规定的遵守情况并不一致，宠物登记不完整及宠物疫苗接种覆盖率低的情况普遍存在，尤其是在农村或城镇地区。根据《2021年中国狂犬病流行特征》，猫、狗的平均免疫率分别仅为29.8%及19.5%。宠物的疫苗接种覆盖率不足，使得人类更易暴露于狂犬病。此外，于中国，流浪动物（尤其是流浪狗）仍为重大问题。流浪动物（尤其是在农村及发展中地区）通常具有极高流动性，这进一步增加了狂犬病暴露的可能性。不负责任地遗弃宠物以及宠物数量不断增加，导致流浪动物问题长期存在。鉴于狂犬病一旦出现症状基本会致命，因此暴露后接种疫苗乃属必要。尽管公众对饲养宠物的责任感及宠物疫苗接种措施的认知已逐渐提高，但短期内人用疫苗需求不可能大幅减少，人用狂犬病疫苗市场仍高度依赖暴露后的疫苗接种。此外，由于有更多Zagreb方案的疫苗可用，接受全程暴露后疫苗接种的疫苗接种者的占比和疫苗接种率将进一步上升。因此，预计2033年中国人用狂犬病疫苗市场将进一步增至人民币130亿元，2024年至2033年的年复合增长率为3.5%。随着利用人二倍体细胞研制的人用狂犬病疫苗推出，该制剂预计将部分取代用Vero和原代仓鼠肾细胞生产的传统疫苗，从而导致人用狂犬病疫苗单价上涨（目前约为每针人民币300元）。此外，人二倍体细胞疫苗的市场份额逐渐增加，预计未来会有更多人二倍体细胞疫苗获得批准。下图载列于所示期间中国人用狂犬病疫苗按产值计算的市场规模。
人用狂犬病疫苗市场的波动受到多种因素的影响，包括产品类型、监管批准及公司策略。2019年至2024年间，中国人用狂犬病疫苗市场的年复合增长率高达20.3%，主要是由于2018年长春长生事件引起的干扰，长春长生事件导致行业监管收紧，部分国内制造商停产改善工艺，导致2018年及2019年批签发量减少及产值供不应求、出现下滑。于2020年后，市场开始回稳，批签发量及产值回升推动市场快速增长。2022年至2023年中国人用狂犬病疫苗市场的规模有所下降，主要是由于2022年批签发量偏高，导致2022年供大于求以及2023年批签发量下降。展望未来，该市场预计将进入逐步发展阶段，原因为2024年至2033年的年复合增长率较低，预计为3.5%。由于原代细胞狂犬病疫苗的批签发受制于个别疫苗制造商的战略考量以及中检院的决策，每年均不相同。2021年其他狂犬病疫苗的产值相对较大，主要由于仓鼠肾细胞狂犬病疫苗单价上涨。
由于狂犬病一旦发病几乎百分百死亡，因此并无追踪轻微或严重感染群组发病率的统计资料。频繁暴露于狂犬病风险环境的个体包括参与狂犬病研究的实验室工作人员、接触狂犬病患者的工作人员、兽医、动物收容所工作人员、接触野生动物的研究人员及猎人。然而，由于上述高风险个体的当前或过往患病率资料不足，难以估计日后狂犬病感染率或暴露前狂犬病疫苗的潜在市场规模。
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