9.2.5共催化剂和杂质的影响
共催化剂和杂质对许多催化反应有显著的影响。共催化剂可能是有意添加到反应中，也可能是无意中与试剂或溶剂-起加人到反应中。了 解反应机理对预防问题的出现是非常有用的。在反应中引人扰乱催化循环周期的条件，例如通过加人银盐消除溴离子，可以阻碍催化反应。一旦杂质(有利和有害的)已经确定，它对催化剂和反应的影响就可以进行评估。 在TEMPO参与的氧化反应中，溴离子是高效催化循环周期的关键(图9. 10)[29.30]。Rychnovsky发现用mCPBA作氧化剂的TEMPO催化氧化醇的反应速度依然对溴离子有依赖性51。任何在催化反应中隔离溴离子的化合物都应当避免。
Merck公司的研究人员设计了锰-salen催化配体P3NO(图9.11)。P3NO增加了环氧化速率，稳定了催化剂，并且促进氧化剂次氯酸到有机相[24]。使用P3NO可降低锰-salen催化剂用量，从而降低大规模生产的成本，并增加生产的可靠性。
杂质的有益影响起初可能不那么明显。微量的在金属锂中的钠对制备烷基锂试剂是很有用的[52]。催化量的铅已被证明在锌参与的还原反应(图 9.12 (a)[33] 和类Wittig烯烃合成(图9. 12 (b)13J中是有益的;催化量的镍盐和钯盐可以加速铬(II) 和Cr(M)参与的反应(图9.12)[35.36]。催化量的盐酸对钌催化剂的手性还原非常重要(图9.12 (d)[58]。有益的微量杂质的重要性，只有在使用了不同批次的原料、试剂或溶剂导致失败后，才可能会变得很明显。.提示:在研究反应时，首先尝试不属于高纯度的试剂。在普通的试剂里可能含有可作为共催化剂的有益杂质。
有害的杂质，可能在反应过程中形成，也可能作为原料杂质无意中添加到反应里。在Suzuki偶联反应制备losartan 中间体的过程中，证实有两个关键的杂质(图9. 13)。苯基四氮唑盐16在偶联反应期间形成，而17在原料中以约0.1%杂质的形式存在。确定了这些杂质就可以进行工艺的容忍度的测试以确定达到可靠工艺的最少催化剂用量[58]有害杂质可能存在于催化量的中间体中，它们的存在可以通过使用其进行实验的方式得以确认(图14. 6)。
提示:通常加氢反应需要二次加入催化剂(通常是铂/碳或钯/碳)。实际上是因为杂质被吸附在活性炭上导致催化剂失活的缘故。为了避免貴重的金属催化剂的多次加.入，可用活性炭预处理，在反应液里打浆除去杂质。
相转移催化剂也可以由于卤化物的存在而“中毒”。季铵离子可与反应过程中生成的碘形成盐，这种盐不易进人水相，扰乱了相转移催化循环过程的]。在相转移催化过程中应考虑存在和产生的碘(有时是溴)。
催化剂在反应条件下可能会分解，所以可能需要评估剩余的活性催化剂的量，特别是接近反应结束的时候。分解通常是不可避免的，如醋酸锰(II)在氧化反应时与溶剂醋酸的反应(图2. 15)100]。在这种情况下，催化剂的用量用碘量滴定法估算。常规PTC条件下的热和接触氢氧化钠，会使作为相转移催化剂的季铵盐分解，尽管相对于大多数PTC反应分解速度较缓慢。主要分解途径是Hofmann消除，产生烯烃和三级胺副产品(图9. 14)[41]。β羟基铵盐可以通过其他途径分解，如手性催化剂9所示[13]。由于大多数季铵盐比较便宜，切实可行的办法是在反应过程中添加额外需要的催化剂或在反应开始时就加入过量的催化剂。
9.2.7非线性 催化剂效应
使用含对映异构体的不纯的手性配体有时会导致产品显著较高或较低的对映体过量[42]。当所需对映异构体增加时，这种非线性影响，被称为非对称放大。非对称放大的现象已经在蒎烯衍生物的硼氢化手性试剂时得以发现[48]。礼来公司的研究人员发现，没有必要使用手性纯的配体18也可以获得可以接受的结果(图9.5)[44]。在这种反应里加人的催化剂是为了在比较短的反应时间内用最小量的催化剂就能做出合格的产品的标准选择的。提示:如果非对称放大在反应体系中起作用，就没有必要使用手性纯的配体。
9.2.8 优化催化反应的困难
使用催化反应是很诱人的，但优化是非常困难的。一个成功的催化反应受催化剂、配体、溶剂、浓度、温度、老化以及搅拌速度的影响。催化剂分解和杂质(包括共催化的和抑制催化的)的影响可以发挥重要作用。此外，对一种底物是最优的条件对另-一个底物可能就不是最佳的。所有这些参数的相互作用使得寻找最佳条件非常耗时。例如，追求普适的不对称催化烯烃双羟基化的条件是Sharpless研究组多年的研究重点[45]。
在图9.16所示的锌试剂的研发就说明了很多这样的困难。虽然这种试剂没有以催化量使用，它的研发细节类似于许多催化试剂的研发。早先炔化反应需要保护20的氨基，然后再脱保护得到2146];发展锌试剂的目的是消除这两个步骤。
早期的筛选表明，手性吡咯去甲肾上腺素19是个影响所需的不对称炔化反应的卓越的手性配体。非手性的醇辅助配体的存在影响了该炔化反应的对映选择性(图9.16)。对映选择性的最佳条件是使用1.2当量的炔格氏试剂，至少在新戊醇被用来作为非手性辅助配体时是这样。不同底物上的研究显示，一个未保护的氨基与三氟苯乙酮功能团邻位是获得良好反应的必要条件。经过艰巨的努力，研发出相当出色的工艺流程[47]
多元筛选确定催化条件使得利用传统筛选方法得不到的条件变得可能[48]。快速、多变量、自动筛选将加快催化反应发展和优化[49]。
