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太长不看版
（要点总结）
本篇主要介绍了应对ADC耐药性问题的两大热门策略：
（1） 双抗/多抗ADC：通过靶向2个或多个抗原，来提高ADC对肿瘤识别的特异性、减少脱靶毒性，克服单一靶点表达下调引起耐药性等。
（2）双载荷/多载荷ADC：将两种及以上不同作用机制的毒素分子，通过位点特异性的偶联技术连接在一个抗体分子上。肿瘤细胞需要同时对所有载荷作用的通路产生逃逸突变才能对ADC耐药，这让肿瘤耐药逃逸的难度倍增，而且可以更好地克服肿瘤异质性问题。
“耐药性问题”是当前ADC急需解决的关键问题之一。由于ADC的作用特性，其耐药机制将更加复杂多样。现有证据表明，肿瘤可以通过多种方式逃避ADC的杀伤作用，例如：降低抗原的表达水平、改变细胞内运输途径、对有效载荷产生耐药性等。
针对这一挑战，目前有两大解决策略的全球研发热度较高，即：（1）开发双抗/多抗ADC；（2）开发双载荷/多载荷ADC。
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双抗/多抗ADC
（1）双抗/多抗ADC的优势
双抗/多抗ADC可以通过结合多种不同的靶抗原或同一靶点上的多个表位，来提高ADC对于肿瘤识别的特异性，增强内吞效应，从而提高治疗效果、减少脱靶毒性，克服单一靶点表达下调引起耐药性等。
（2）双抗ADC的常用靶点组合
双表位ADC：抗体通过结合同一个靶点的两个不同表位，来增强靶向性、降低耐药风险，常见如HER2 ECD2/ECD4双表位ADC（例如：正大天晴TQB2102、石药/康宁杰瑞的JSKN003）。
双靶点ADC：抗体可同时结合两个不同的靶点，所选择的双靶点需在机制上具有协同性，例如：同一肿瘤中互补表达的两个靶点（应对肿瘤异质性和耐药性问题），肿瘤细胞靶点+免疫细胞靶点（通过肿瘤直接杀伤和免疫刺激双重机制增强ADC的抗肿瘤作用）。
常见的双靶点组合包括EGFR+HER3/c-Met，这种组合可形成异二聚体激活下游信号通路，且HER3和c-Met高表达与EGFR耐药相关，此类双抗ADC可有效应对EGFR TKI小分子靶向药带来的耐药问题。代表产品如：百利天恒的全球进展最快的双抗ADC产品BL-B01D01（EGFR&HER3）。
*资料来源：新药情报库
（3）双抗/多抗ADC的主要挑战
[1] 作用机制：目前ADC使用的双抗大都是通过活性筛选获得的，其内吞功能不一定满足ADC研发的需求。
[2] 可选双抗骨架受限：能够用于双抗ADC构建的抗体骨架分子较少，且靶点非常集中，仅在HER2、HER3、EGFR、MUC1等几个靶点上有较好的可选抗体分子。
[3] 更加复杂的生产工艺：ADC药物和多抗药物由于分子复杂，本身生产就有较大难度，而多抗ADC进一步增加了生产难度。
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双载荷/多载荷ADC
（1）双载荷/多载荷ADC的核心思路
双载荷/多载荷ADC旨在将两种及以上不同作用机制的毒素分子，通过位点特异性的偶联技术连接在一个抗体分子上，同时被递送到肿瘤细胞内部，两种毒素分别通过不同的作用机制，叠加或协同杀伤肿瘤细胞。
这种策略的优势在于，肿瘤细胞需要同时对所有载荷作用的通路产生逃逸突变才能对ADC产生耐药，这让肿瘤耐药逃逸的难度倍增，而且可以更好地克服肿瘤异质性问题。
双载荷ADC的结构示例
（a:双载荷ADC的基础结构；b:CD30抗体的双载荷ADC合成方式；c: HER2抗体的双载荷ADC的合成方式）
*资料来源：Tsuchikama, K., Anami, Y., Ha, S.Y.Y. et al. Exploring the next generation of antibody–drug conjugates. Nat Rev Clin Oncol 21, 203–223 (2024). https://doi.org/10.1038/s41571-023-00850-2
（2）双载荷/多载荷ADC的载荷搭配思路
·探索具备协同潜力的载荷组合：其中靶向DNA损伤修复（DDR）通路的药物与拓扑异构酶1（TOPO1）抑制剂的联用备受关注，例如：“TOPO1抑制剂+ATR抑制剂”组合，这种组合的思路在于：肿瘤细胞常通过上调DNA损伤修复（DDR）通路修复TOPO1抑制剂造成的DNA损伤以获得耐药性，而ATR作为DDR的关键调控因子，可通过抑制ATR进而抑制DDR通路使肿瘤细胞对TOP1抑制异常敏感。
·“毒素+免疫刺激剂”的载荷组合：由于免疫疗法与ADC具有天然互补性（前者效应持久但对高肿瘤负荷效果有限，后者肿瘤杀伤能力强但易耐药），因此，将细胞毒素与免疫刺激剂整合为单一分子，可以最大限度发挥两种载荷的优势，实现协同增效。这类ADC产品也被称为免疫刺激性双载荷ADC（Immuno-stimulatory Dual-payload ADC, iADC）。
（3）双载荷/多载荷ADC 的主要挑战
[1] 需要明确两种载荷的作用机理和协同增效机制；
[2] 由于分子的复杂度大幅提升，需要优化产品的均一性和目标DAR 值，同时控制工艺和成本；
[3] 需警惕双重载荷带来的毒性增加；
[4] 需要仔细评估CMC、毒理学和临床开发策略。
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总结
双抗/多抗ADC或双载荷/多载荷ADC虽然大幅增加了肿瘤细胞耐药的难度、降低了患者的耐药风险，但靶点及载荷的增加为这类ADC分子的设计、研发、生产带来了更大的挑战，包括：深入探索多靶点或多载荷的协同增效机制、平衡不同组分的代谢速度、平衡ADC的毒性与疗效、生产工艺复杂度提升及产品均一性问题等。
To be continued……
注：本资料所载来源被认为是可靠的，但常旸基金不保障其准确性和完整性，相关分析推测可能会根据后续研究做出更改。
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