全球生物制品CMC监管趋势月度观察:2026年1月

2026年1月，全球生物制品CMC监管动态主要呈现三类共性方向：监管审评的数字化与数据结构化、针对前沿疗法的风险导向与监管弹性、以及上市后变更管理体系的敏捷化调整。从国际协调理事会（ICH）推动 M4Q(R2) 进入关键技术宣贯与映射（mapping）阶段，到中国国家药品监督管理局（NMPA）通过修订《药品管理法实施条例》明确分段生产制度；从美国 FDA 对细胞与基因治疗（CGT）相关CMC要求的政策调整，到欧盟 EMA 全面实施新的变更分类指南，各主要监管机构在总体目标上表现出一致性：在确保质量、安全性与有效性可控的前提下，通过质量风险管理（QRM）与信息结构化降低研发、注册及全生命周期管理中的不确定性与制度性摩擦。

第一章国际协调与标准化

1.1 ICH M4Q(R2)：通用技术文档的数字化重构

ICH M4Q(R2)《人用药品注册通用技术文档：质量》于2026年1月进入Step 2b后的关键技术宣贯与映射（mapping）阶段。该修订的重点并非简单的版式或章节调整，而是面向数字化监管与现代制造（包括数据驱动研发与工业数字化）对质量信息组织方式的系统重构。

M4Q(R2)的重要变化之一是引入 DMCS（Description、Manufacture、Control、Storage）作为质量信息的标准化组织框架，用于统一描述质量数据的逻辑结构与可追溯关系，具体包括：

（1）描述 (Description)：明确识别物料及其关键特性，强调对物料属性的数字化描述，为后续的知识管理奠定基础；

（2）生产 (Manufacture)：概述生产工艺，不仅是文字描述，更强调工艺参数与质量属性之间的关联逻辑；；

（3）控制 (Control)：描述质量控制措施，如规范（Specifications），并要求建立与风险评估直接挂钩的控制策略；

（4）贮存 (Storage)：涵盖稳定性研究概述及容器封闭系统的论证。

在传统M4Q(R1)模式下，CMC信息通常分散于模块3的多个文档与章节中，审评人员需要跨章节汇总信息以形成对产品质量控制逻辑的整体判断。M4Q(R2)通过DMCS框架将质量信息以更细颗粒度进行模块化组织，并应用于产品各组成部分（如原料药Drug Substance、辅料Excipient、中间体Intermediates、制剂Drug Product等）。其监管层面的预期效益在于：促进信息的结构化提取与跨产品可比性，支持监管方开展基于数据的横向分析，并为后续引入AI/机器学习辅助评估提供信息基础。

FDA于2026年1月发布的技术文件进一步明确了模块2.3（质量综述，QOS）与模块3（数据主体）在新架构下的功能定位差异，核心变化可概括如下：

在该框架下，模块2.3不再仅承担“数据汇总”功能，而要求申请人形成可审计的质量论证链：明确说明哪些物料属性/工艺参数被纳入控制策略、纳入的科学与风险依据是什么，以及在何种条件下可以不纳入或采取替代控制措施。由此，CMC撰写与技术团队需要在工艺理解、风险评估、控制策略逻辑表达等方面提供更一致的证据链支持。

M4Q(R2)与电子通用技术文档 eCTD v4.0 的推进具有高度耦合性。ICH专家工作组于1月发布映射文件（Mapping Document），用于指导行业将既有M4Q(R1)内容迁移至新结构。该过程不仅涉及章节位置调整，更涉及信息拆分、重组与层级化表达。例如，对于复方制剂或含装置的组合产品，M4Q(R2)通过更清晰的层级结构降低不同活性成分或组成部分信息混排的风险，提高可读性与可追溯性。

1.2 ICH Q12与Q14的全球落地差异（以加拿大为例）

尽管ICH指南以国际协调为目标，但各国在落地实施时通常采取分阶段策略。2026年1月12日，加拿大卫生部（Health Canada）发布通告，宣布实施 ICH Q12《药品生命周期管理的技术和监管考虑》与 ICH Q14《分析方法开发》。其实施路径体现出较为审慎的“分步实施（step-wise）”特征，主要体现在：

（1）初始范围限制：ICH Q12的实施初期仅限于生物制品和放射性药物局（BRDD）监管产品的上市后变更管理方案（PACMPs）。

（2）既定条件（ECs）的暂缓：对于所有产品，既定条件（Established Conditions, ECs）这一Q12中的核心概念，在初始阶段暂不适用。

（3）分析方法的稳健过渡：对于ICH Q14，初始实施同样不包括针对分析方法的既定条件（ECs）。虽然申请人可以依据Q14采用增强法（Enhanced Approach）开发分析方法，但监管机构在现阶段并不强制要求或通过ECs来固化这些参数。

该策略的监管含义在于：优先推广可操作性较强、能直接改善变更审批可预期性的工具（如PACMP），以降低复杂产品（尤其生物制品）变更管理的不确定性；同时暂缓全面引入ECs，以减少因术语界定、适用边界与评估口径尚未统一而引发的合规分歧与执行风险，为监管方与产业界留出一致性磨合窗口。

1.3 WHO生物制品标准化专家委员会（ECBS）会议进展

WHO生物制品标准化专家委员会（ECBS）在2026年1月发布的报告中，披露了两项具有重要影响的标准化进展。

（1）动物实验的替代（3Rs原则）

WHO提出在生物制品质量控制中推动“替代或减少动物实验”的方向。其依据不仅包括3Rs（替代、减少、优化）动物伦理原则，也与体外分析技术能力提升相关。随着细胞基质效价测定、理化表征与高灵敏分析平台的发展，部分体外方法在一致性、可重复性与可溯源性方面具备替代潜力。该方向预计将推动企业加快体外替代方法的验证与注册沟通，并对QC实验室方法体系与放行策略产生持续影响。

（2）上市后变更指南的协调化推进

WHO就《已获批生物制品变更程序和数据要求指南》草案启动公众咨询。草案引入ICH Q12中的ECs概念，允许上市许可持有人（MAH）识别关键CMC要素，并通过PACMP对部分非关键变更实施分级管理。对依赖WHO预认证（PQ）向中低收入国家供应疫苗/生物制品的企业而言，该框架有助于降低多国变更提交的重复负担与时间成本，并提高变更路径的可预期性。

第二章区域监管的深化

2.1 美国FDA：前沿疗法监管弹性与质量体系现代化并行

2026年1月，美国CMC监管相关举措主要体现为两条并行主线：其一，面向细胞与基因治疗（CGT）等前沿疗法，发布更具风险导向的CMC监管弹性政策，以降低早期开发阶段的制度性门槛；其二，面向医疗器械及药械组合产品领域，加快质量管理体系（QMS）法规的标准化转换，强化与国际通行标准的衔接。

2.1.1 CGT的CMC监管弹性政策

2026年1月11日，FDA发布关于CGT CMC监管“灵活方法（Flexible Approach）”的说明，重点涉及临床开发阶段cGMP适用范围、商业化放行规范（specifications）设定思路，以及工艺验证（含PPQ）策略等关键议题。

FDA明确：在研究性产品进入II/III期临床试验之前，申办方通常无需完全满足21 CFR Part 211（成品药GMP法规）的全部条款要求。针对早期临床阶段（IND阶段），FDA允许采用相对宽松的产品放行标准（Permissive release criteria）。该安排的监管逻辑在于：CGT产品常用于罕见病或个体化治疗，样本量与批次数有限，若在早期即引入商业化阶段所需的统计学放行标准，可能与现实数据基础不匹配，也可能导致不必要的制度性阻滞。FDA同时强调，工艺验证应作为贯穿产品全生命周期的持续完善过程，不要求在早期申报阶段即完成商业化级别的工艺验证体系。

进入生物制品许可申请（BLA）阶段后，FDA生物制品评价与研究中心（CBER）指出，将结合产品属性与工艺特点，在放行规范建立时考虑一定灵活性。对于超罕见病相关CGT疗法，商业化批次数可能高度受限，监管允许在数据相对有限时先设定初步规范，并在上市后随着生产经验积累，对接收标准进行再评估与修订。

此外，FDA对可比性研究的监管负担亦体现出适度简化倾向：当发起人从I期临床过渡至关键临床试验阶段，如涉及制造变更，可在证明“变更前后产品可比性”的前提下实施一定范围的工艺调整，而不必一概要求高强度、全要素、长周期的可比性数据包。该安排对在开发过程中需要通过工艺优化提高产量、稳定性或一致性的企业具有现实意义。

需要强调的是，上述灵活性安排以风险控制为前提：关键安全性与微生物学指标（如无菌/微生物控制、支原体、内毒素等）必须保持在可接受水平；控制策略、放行逻辑与决策依据应具有可追溯、可验证的科学论证链条。实践中，申办方通常需通过INTERACT、pre-IND等沟通机制，就拟采用的灵活策略、风险控制措施与证据计划达成监管预期一致，并在申报资料中以结构化方式呈现关键假设、证据来源与结论边界。

2.1.2 质量管理体系法规（QMSR）的全面转轨

2026年1月是美国医疗器械及药械组合产品制造商应对QMSR生效的关键窗口期。QMSR将于2026年2月2日正式生效，用以替代沿用多年的质量体系法规（QSR）。

QMSR的核心变化在于：通过“引用纳入”（Incorporation by Reference）的方式，将国际标准ISO 13485:2016整合进入21 CFR Part 820，从制度层面缩小美国cGMP要求与全球通行ISO体系之间的差异，预计可降低跨国企业多体系并行的合规成本。ISO 13485将风险管理要求贯穿产品实现全过程，客观上要求企业不仅在“设计控制”环节体现风险思维，也需在采购、生产、反馈与改进等环节形成闭环管理。

FDA同时明确，自2026年2月2日起，将不再使用传统医疗器械制造商检查指南（如7382.845），转而采用基于QMSR的新检查程序（7382.850）。质量体系检查技术（QSIT）将不再作为主要检查框架。新检查将更聚焦ISO 13485的核心要素，尤其是管理职责、资源管理以及测量/分析/改进体系。

在检查权限方面，新法规下检查员可查阅内部审核报告、供应商审核报告及管理评审记录等内部文件——这些材料在旧体系下往往被企业视为相对敏感或受限。该变化提高了对企业内部治理与记录一致性的要求：相关文件不仅需要真实、完整，也需要与质量体系运行逻辑相一致，能够支撑监管对偏差管理、CAPA有效性与管理层履责情况的追溯性评估。

2.1.3 新发布的指导原则：细化技术要求

除上述制度性变化外，FDA于2026年1月发布多项技术指导文件，进一步细化具体监管要求，包括：

（1）Q3E可提取物与浸出物（E&L）：发布E&L最终指南及支持性文件，为药品包装系统与生产组件的安全性评估提供更明确的框架与技术路径；

（2）M4Q(R2)草案：发布美国版本草案，明确在美实施该指南的时间安排及具体要求；

（3）贝叶斯方法应用：发布临床试验贝叶斯统计方法指南。尽管主要面向临床研究设计与证据评价，但其中统计学思路对CMC相关场景（如特定批次放行、工艺验证的统计论证）具有一定参考价值。

2.1.4 局长Makary主题演讲

FDA局长马提·马卡里（Dr. Marty Makary）于2026年1月14日在旧金山J.P. Morgan Healthcare Conference发表主题演讲，阐述FDA未来一年改革重点，涉及药物可及性（含非处方化）、研发流程简化、CGT通道现代化、数据驱动监管以及部分监管要求调整等议题。其政策信号表明：FDA在效率、证据方法与监管工具方面将进一步强调风险导向与制度适配。要点概述如下：

（1）审批提速：提出加快审评的制度安排。“国家优先审评券”（National Priority Review Voucher, CNPV）计划拟对关键疾病治疗药物在1–2个月内完成审批决策。FDA高层强调审评方式的灵活性：在特定条件下，单项临床研究可作为“substantial evidence”支持疗效评价；对部分创新疗法拟减少动物实验要求以缩短周期。并提出PreCheck等措施，意在缩短在美研发与生产企业的上市周期。同期，FDA强调提高透明度，包括公开完整评审报告（CRL）并鼓励早期沟通，以降低后期反复与信息不对称风险。

（2）灵活监管：强调减少程序性负担并扩大风险分层管理。政策导向包括推动更多处方药转为非处方，以提升可及性；在细胞治疗领域，宣布取消自体CAR-T细胞疗法的风险评估与缓解策略（REMS）要求。针对CGT“小批量、多批次、高成本”的产业特征，FDA调整工艺验证（PPQ）传统刚性要求：允许依据工艺理解程度与风险评估结果灵活确定PPQ批次数，不再将“三批”作为普遍性固定门槛。

（3）证据体系重塑：发布“消除不必要动物实验路线图”。在《FDA现代化法案2.0》背景下，FDA推动新方法（NAMs）应用，包括器官芯片（Organ-on-chip）、计算机毒理学模型（In silico）及人工智能相关预测工具等。政策目标包括降低研发成本并提升模型的人体相关性，从而改善临床预测效率。在罕见病与特定研发场景，FDA提出将更积极接受真实世界证据（RWE）作为支持审批的有效证据来源，并已发布与罕见病相关的证据原则文件，试图缓解既往较为严格的RWE适用限制。

（4）数字化与AI监管：推动监管数字化转型与数据利用能力建设，包括远程检查与文档数字化等。演讲中提出以大规模RWE辅助药物评估，并呼吁适度调整规则以纳入癌症登记等数据库的疗效信息。同时，FDA内部也探索使用AI系统提升审评效率（如内部智能分析平台“Elsa”等）。在AI医疗器械与软件监管方面，政策信号呈现风险分层：对低风险、可解释、逻辑可追溯的临床决策支持软件，可能给予更宽松的监管路径；对高风险、黑箱型AI维持更严格审查框架。总体方向为“风险导向+可解释性/可追溯性”并重。

（5）价格政策：提出将审批激励与可及性目标关联。CNPV计划将“可负担性”纳入激励要素：满足一定条件的产品（如在美国生产或以较低价格供应）可获得优先审评资格。同时提出通过生物类似药审评改革以促进价格下降。在产业界反馈中，也存在对“审批依据应以疗效与安全为核心、避免价格因素过度介入审评判断”的关注点。

（6）疫苗与儿童政策：提出对儿童免疫策略进行结构性调整，包括减少常规推荐接种疫苗种类并对部分疫苗采取“共享决策”模式。该政策导向强调透明度与知情同意，但也引发公共卫生与儿科领域对覆盖率变化及潜在群体风险的担忧。总体而言，美国在疫苗推荐策略层面的政策变化具有外溢效应，可能影响全球疫苗产业与政策预期。

2.2 欧盟EMA：上市后变更的敏捷化与吸入制剂的高标准

2.2.1 变更法规（Variations Regulation）的全面实施

2026年1月15日，欧盟委员会（EC）修订后的变更指南正式生效，与2025年初实施的新变更法规（Regulation (EU) 2024/1701）相配套。新指南的重要特征之一是将部分原需审批的变更类别在风险可控条件下进行“降级”处理，以鼓励上市许可持有人（MAH）开展持续改进。

（1）Type II降为Type IB：部分原定义为“重大变更”（Type II）的事项，在风险可控且不改变产品核心安全性/有效性特征的前提下，可归类为Type IB（次要变更）。Type IB采用“告知即做”（Tell and Do）机制：若监管机构在30天内未提出异议，变更视为通过。

（2）Type IB降为Type IA：部分低风险变更进一步简化为Type IA（微小变更），采用“先执行后通知”（Do and Tell）。

新指南同时规定：对涉及多个产品的相同变更（无论Type IB或Type II），必须采用工作共享（worksharing）程序。这要求企业将多个国家/多个产品的同类变更整合为单一申请包，减少重复提交与监管资源消耗，但也对企业跨部门、跨区域的变更统筹与一致性管理提出更高要求。

EMA发布了过渡期Q&A以指导申报衔接：2026年1月15日之前提交的变更沿用旧指南与旧分类；1月15日及之后提交的必须使用新分类与新电子申请表（eAF）。对于已实施但尚未通知的Type IA变更，需在1月15日前按旧系统提交；若错过节点，则需在后续年度报告中按新规则纳入管理并完成合规化处理。

2.2.2 吸入与鼻用制剂质量指南的升级

EMA人用药品委员会（CHMP）于2026年1月通过修订后的《吸入和鼻用药品药学质量指南》，并将于2026年2月1日生效。鉴于吸入制剂疗效高度依赖活性物质物理状态与递送装置性能，新指南在关键质量要素方面提出更细化要求，包括：

（1）多晶型与无定形含量：对于以固体微粒形式存在的活性物质，需严格控制其多晶型状态与无定形含量，以降低对肺部沉积、溶解行为与体内暴露的影响波动。

（2）临床批次定义扩展：将“临床批次”范围从关键疗效试验批次扩展至关键PK研究或体外对比研究（IVIVC）批次。该安排反映出：对于部分吸入仿制药，体外数据可能在特定条件下构成关键证据，因此相关批次的质量数据具有与临床关键批次相当的注册支撑价值。

（3）辅料功能性相关指标（FRCs）：对乳糖等载体辅料，除满足药典要求外，还需控制颗粒形态、表面能等可能影响药物解离与递送性能的功能性指标。

该指南与主要针对仿制药的《经口吸入产品治疗等效性演示指南》形成互补关系，共同构成欧盟吸入制剂质量—等效性—证据评价的系统性监管框架。

2.3 中国NMPA：监管法法规体系战略性完善

2026年1月，国务院颁布新版《药品管理法实施条例》（以下简称“新条例”），推动我国药品监管制度体系进一步完善。新条例将于2026年5月15日生效。

2.3.1 分段生产（Segmented Manufacturing）的制度化突破

新条例第112条及相关条款明确“分段生产”的合法地位，标志着我国药品生产监管模式的重要调整。

在既往模式下，我国对药品（尤其是生物制品）生产场地与主体集中性要求较强，客观上限制了产能与资源的优化配置。新条例允许将生产过程拆分为不同阶段（如原液生产、制剂灌装、包装等），并可在不同企业或不同场地完成。分段生产主要面向创新药（存在特殊工艺或设备需求）、临床急需药品及突发公共卫生事件应对药品等情形，且通常涉及跨省委托。

新条例同步强化上市许可持有人（MAH）主体责任，要求MAH建立覆盖所有受托生产企业的统一质量管理体系。这意味着MAH需具备更高水平的远程质量管理、供应链控制与全链条偏差/变更管理能力，以确保跨主体、跨场地生产条件下产品一致性与可追溯性。

从跨国企业角度看，分段生产政策可能提升中国在全球供应链网络中的协同空间：在符合质量体系一致性与监管要求的前提下，“中国原液+境外灌装”或“境外原液+中国灌装”等组合的可行性提高，从而为全球产能布局与注册策略提供更多选项。

2.3.2 上市许可持有人（MAH）的全生命周期责任

新条例设置专门章节细化MAH在全生命周期中的核心义务，明确要求建立独立质量管理部门，并指定生产负责人、质量负责人及质量受权人（Quality Authorized Person）。质量受权人承担产品放行的最终法律责任，该制度设计与欧盟QP（Qualified Person）体系在责任定位上具有可比性。

针对境外MAH，新条例要求指定中国境内企业法人作为代理人，并在说明书中披露代理人信息，以弥补境外主体在境内责任落实与追责链条上的薄弱环节，并强化代理人在不良反应监测与产品召回等事项中的相关责任。

2.3.3 鼓励创新的数据保护机制

新条例明确创新药保护措施，尤其是数据保护（Data Exclusivity）安排。对含新型化学成分的药品给予最长6年数据保护期，在保护期内，未经原申请人同意，NMPA不批准其他申请人依赖相关数据提交上市申请。

值得关注的是，新条例明确数据保护不仅覆盖临床数据，也包括未披露的CMC数据。这意味着工艺参数、杂质谱等关键CMC信息获得制度层面的排他性保护，有助于提高企业对CMC研发投入的可预期性与激励强度。

2.4 其他区域监管动态

2.4.1 新加坡（HSA）：基本药物的GDA路径

新加坡卫生科学局（HSA）于1月16日推出政策，允许“标准基本药物”（Standard Essential Medicines）在缺乏本地原研参考制剂的情况下仍可通过仿制药申请（GDA）路径注册，以缓解老药、低价药因商业回报不足导致的供应缺口风险，提升卫生体系供应韧性。HSA同时取消主要变更（MAV-1）同时提交数量限制，提高企业变更管理的操作灵活性。

2.4.2 印度（CDSCO）：研发提速的制度松绑

印度中央药品标准控制组织（CDSCO）修订《新药和临床试验规则》，取消用于研发、分析或BE研究的小批量药品生产“测试许可证”（Test License）要求，改为“事先告知”机制。该改革预计可显著缩短开发准备周期（常见估计为约90天量级），并可能进一步巩固印度在仿制药研发与CRO服务链条中的效率优势。

2.4.3 日本（PMDA）：NGS技术的监管接纳

日本PMDA于1月22日发布“使用二代测序（NGS）替代传统病毒检测”的考量点文件，明确NGS在一定条件下可替代传统体内（动物）与体外（细胞）病毒检测方法。文件对NGS流程验证提出具体要求，包括参考病毒选择、生物信息学管道（Bioinformatics Pipeline）验证以及数据库更新维护等。该动向反映监管对高通量数据方法在质量控制与病毒安全性评价中的接受度提升，并对企业数据治理与方法学验证能力提出更高要求。

第三章小结与展望

综合2026年1月全球监管动态，可归纳出三项跨区域的共性趋势与管理要点：

3.1 “既定条件”（ECs）的全球实施差异与合规策略

尽管ICH Q12旨在推动变更管理趋同，但各区域对ECs的接受程度与实施节奏存在差异：例如加拿大卫生部对ECs采取暂缓态度，WHO草案倾向积极引入，FDA在CGT领域更强调基于产品特征的“定制化规范”。因此，跨国企业在构建全球CMC档案时不宜假设“单一ECs方案可覆盖全部区域”。更可行的策略是采用“核心档案+区域附件”模式：在核心档案中定义科学上最关键、最稳健的ECs，在区域附件中根据当地监管成熟度与政策安排进行适配（例如对暂缓区域保留传统规范路径）

3.2 分段生产与供应链的重构的合规含义

NMPA分段生产政策与欧盟去中心化制造（Decentralized Manufacturing）趋势均指向生产组织方式的重塑，但关注重点不同：欧盟更聚焦新技术驱动的去中心化（如3D打印、床旁制造），中国更聚焦工业化生产工序拆解与跨场地协作。对跨国企业而言，应系统评估分段生产对全球产能布局与注册路径的影响：在质量体系可控、责任链条清晰、可追溯性满足要求的前提下，可探索更灵活的产能嵌入方式，以优化成本、产能与合规之间的综合平衡。

3.3 数字化能力成为CMC合规与竞争力的关键变量

无论是ICH M4Q(R2)对结构化数据的要求、FDA QMSR对内部审核与管理评审记录的穿透式检查，还是PMDA对NGS流程与数据链条验证的要求，均表明CMC工作正在从以文档为核心转向以数据链条为核心。企业CMC部门需要强化数据治理能力，推进可生成并管理结构化数据的IT体系建设（例如支持ISO IDMP的数据标准化能力），并实现实验室数据系统（LIMS）与注册管理系统（RIM）的有效衔接。未来申报资料的组织形态可能更强调数据库化与可审计的数据结构，而非以PDF为主的静态提交模式。

综上所述，2026年1月的全球监管动态提示，生物制品CMC监管体系正加速向结构化数据管理与基于科学风险的敏捷模式演进。ICH M4Q(R2)与eCTD v4.0的推进确立了数字化在质量信息组织中的核心地位，而FDA针对CGT的弹性政策、EMA变更分类的优化以及NMPA分段生产制度的落地，则共同反映了监管机构通过风险分层降低制度性成本的趋势。考虑到各区域在 ICH Q12 落地节奏与具体口径上仍存在差异，企业在CMC体系建设与全球申报策略上可更早布局数据链条能力，采用“核心框架+区域适配”的资料与供应链设计思路，以兼顾一致性与灵活性，并更好支撑产品全生命周期的持续改进。