一提到交联剂，很多人都会心生顾虑，总觉得它好像是个“不好的东西”，甚至不管是什么玻尿酸相关的情况，都直接把问题归结到交联剂上。
但实际上，交联技术恰恰是决定玻尿酸产品性能的核心。正是通过交联，才能在玻尿酸分子之间搭建起稳固的网络结构，从而大幅提升它在体内的稳定性和维持时间。不同的交联工艺，会直接影响到玻尿酸的软硬度、黏弹性、流动性以及降解速度，这也正是为什么市面上会有各种各样、适用于不同部位和需求的玻尿酸产品。可以说，交联剂之间本身就有很大差异，理解这些差异，才能帮助我们更客观、理性地认识玻尿酸产品。
本文系统解析当前主流交联技术的化学机制、工艺特点与优劣势，梳理全球代表性品牌的技术归类及产品定位，全面呈现玻尿酸交联技术的发展脉络与临床价值。
一、常用交联技术及分析
1. BDDE 交联（1,4 - 丁二醇二缩水甘油醚交联）
化学机制：作为全球应用最广泛的“金标准”交联剂，BDDE 凭借成熟的安全验证与平衡性能占据市场主导地位。其化学机制基于双环氧基结构：在 pH 13 左右的强碱条件下，HA 主链二糖单元上的羟基（亲核性最强）会进攻 BDDE 的环氧基，开环后形成稳定醚键，使 BDDE 两端分别连接不同 HA 链，最终构建三维共价网络。
工艺特点：BDDE 交联需在碱性水溶液中进行，通过升温搅拌提升反应效率，后续经中和、醇沉、透析等纯化步骤去除未反应残留。早期工艺（如NASHA 技术）生成含交联颗粒的双相凝胶，需悬浮于未交联 HA 载体中；先进工艺则通过匀化处理形成单相均质凝胶，提升产品平滑度。值得注意的是，其交联程度通常较低（BDDE 与 HA 二糖的摩尔比 < 10%），如 Restylane 等 NASHA 产品交联率不足 1%，却已能将 HA 体内代谢时间从数天延长至数月以上。
物理属性：BDDE 交联凝胶的弹性与黏度随交联密度递增：传统颗粒型 NASHA 凝胶 G’较高，支撑力突出；单相凝胶G’约 100 Pa，更显柔顺。黏弹性方面，单相凝胶凝聚性强、不易分层，NASHA 颗粒凝胶则颗粒坚挺但凝聚性较弱。降解速度显著减慢，临床效果维持 6 个月至 2 年，高交联度产品需高剂量透明质酸酶才能溶解。
优势：BDDE交联技术的优势在于 20 余年临床验证的安全有效性。全球数千万次注射数据显示，其生物相容性优异，醚键稳定可降解，残余 BDDE 在碱性条件下水解为无毒产物，成品残留量多控制在 0.2 ppm 以下（欧美标准 <2 ppm），严重炎症反应发生率极低。
劣势：在于公众对 “化学残留” 存在认知顾虑，少数纯化不佳或体质敏感者可能出现迟发性反应，且凝胶偏硬不可逆，适配高流动性需求受限，营销层面易被视为“不够天然”。
2. PEG 交联（聚乙二醇二缩水甘油醚交联）
化学机制：PEG 交联是近年崛起的新型化学交联技术，核心优势在于生物相容性与柔顺度的升级。其化学机制与 BDDE 类似：PEG 类交联剂如 PEGDE 以长柔性聚乙二醇链连接两端环氧基，在碱催化下与 HA 羟基形成醚键桥连。因 PEG 链可连接相距较远的 HA 链，最终形成网孔更大、更柔软的网络结构，且 PEGDE 多为低聚 PEG 混合物，网络具一定异质性。值得关注的是，国内企业在该领域实现了技术突破 —— 键凯科技旗下SILKROSE®丝玫瑰玻尿酸作为国内首款 PEG 交联注射用透明质酸钠凝胶，采用专利保护的单一分子量 PEG12 作为交联原料，分子量的高度单一性大幅提升了交联网络的均一性，避免了混合物带来的结构异质性问题。
工艺特点：PEG 交联需碱性环境反应及后续纯化，因 PEGDE 分子量更高，反应动力学可能需更长时间或更高温度。SILKROSE®丝玫瑰通过精准控制 PEG 复杂结构的活性点位与交联度，避免了交联过度导致的凝胶过硬或交联不足引发的降解过快问题。
物理属性：PEG 交联凝胶弹性与黏弹均衡性更优：研究显示其 G’、损耗角正切（tanδ）及复杂黏度均高于 BDDE 交联样品，凝聚性相当，意味着弹性更佳且更柔软粘弹。临床中 SILKROSE®丝玫瑰机械性能、流变学特性及热力学稳定性上均表现优秀，兼具低溶胀与高粘弹特点，填充后跟随肌肉运动无僵硬感，效果可维持 9 个月。
优势：突出了生物安全性，PEG 为生物惰性聚合物，残留易控制且毒性低，体外实验显示其浸提液对细胞的毒性与炎症反应均弱于 BDDE 对照，适合敏感人群。同时质地柔顺，动态部位填充无僵硬感，持久度不逊于传统产品。
劣势：应用历史短、样本量有限，少数人可能对PEG过敏，支撑力稍逊于高 G’ BDDE 凝胶，且技术成本导致价格偏高。
3. 氨基酸交联（以赖氨酸等为交联剂）
化学机制：氨基酸交联开创了 HA 交联的 “生物时代”，以人体天然成分作为交联桥，主打安全长效。以赖氨酸为例，其化学机制为：通过水溶性碳二亚胺（如 EDC）活化 HA 羧基，使其与赖氨酸的 α- 氨基、ε- 氨基发生酰胺缩合反应，赖氨酸作为 “生物双臂” 连接两条 HA 链，形成酰胺键网络。为避免自聚，通常使用赖氨酸酯封闭羧基，确保双氨基专一反应。
工艺特点：在温和水相中进行，反应后通过透析去除多余氨基酸及偶联试剂。中国昊海生科的 “海魅·月白” 为全球首款赖氨酸交联产品（2024 年获批），宣称无 BDDE 等化学交联剂残留，通过 “封闭” 透明质酸酶作用位点延缓降解，解决了酰胺交联效率与长效性的平衡难题
物理属性：产品号称高弹性、高稳定性，植入后无结节，质地柔滑。其维持时间有望超过12-24个月，降解产物为氨基酸和短链HA，均为人体可代谢成分，生物相容性极佳。
优势：在于安全性升级，赖氨酸为必需氨基酸，无外源残留隐患，长效性适合减少注射频次，代谢产物天然降低组织反应风险。
劣势：全球临床数据有限，工艺门槛高（需精准控制交联度，避免过硬或低效），制备中仍用EDC试剂，酰胺键支撑力待长期验证，且定价定位高端。
4、其他新兴交联方法
除了以上主要技术，一些新兴或特殊的交联方案也在研发和应用中，包括热交联、自交联和双交联体系等。这些方法有的已经在某些产品中应用，有的仍处于临床试验或概念验证阶段。
（1）热交联技术
热交联完全规避化学试剂，通过加热诱导HA自身稳定，代表产品为意大利IBSA的Profhilo，采用NAHYCO专利工艺：混合高分子量与低分子量HA，经 62℃左右加热处理，通过酯键/内醚键形成及链缠结构建 “混合型凝胶复合体”。
工艺特点：仅通过温度控制实现稳定，无需除残步骤，产品为高浓度均质凝胶，低黏度却具粘弹性，被称为 “可流动的凝胶”。定位为组织重塑剂而非填充剂。
物理属性：G’接近0，无支撑塑形能力，但扩散性强，高HA浓度提供水合作用，改善肤质光泽与紧致度，效果维持约6个月。
优势：纯度极高、炎症反应极低，创伤小、恢复快，可刺激胶原生成
劣势：功能单一（不能填充塑形），需特定注射技术，维持时间短，品牌选择少且价格昂贵。
（2）自交联技术
自交联依靠HA自身官能团实现连接，无需外源交联剂，典型代表为巯基自交联：先将 HA 羧基修饰为巯基（–SH），再通过氧化形成二硫键（–S–S–）桥连分子。此类凝胶柔软度高、降解可控，二硫键在体内还原环境下可裂解，生物相容性良好。
目前商品化应用有限，多见于科研领域及关节腔粘弹剂，皮肤填充领域尚处于探索阶段（如紫外光诱导自由基交联）。核心局限在于交联密度不足，力学强度难以支撑深层填充，暂适配皮内水光类改善。
（3）双交联体系（双网络 / IPN 技术）
双交联通过 “网中网” 或互穿网络设计，兼顾支撑性与柔顺性，典型技术分为两类：
双阶段交联：以Merz的Belotero（CPM技术）为代表，先用 BDDE 形成初级网络，加入未交联 HA 让残余 BDDE 二次反应，形成 “高密区（支撑）+ 低密区（流动）” 结构。其G’仅 41 Pa（Belotero Balance），凝聚性评分 5/5，柔而不散，注射浅表无蓝影（Tyndall 效应），适合细纹与泪沟填充，维持 6-12 个月。
互穿网络（IPN）：以 Vivacy 的 Stylage（IPN-Like技术）为代表，混合两种交联度 HA 网络，添加甘露醇抗氧化剂，兼顾平滑度与组织相容性，水肿轻、持久度高，适配浅表至深层填充。优势是实现 “性能平衡”，如 Belotero 的组织融合性与 BDDE 产品的稳定性结合；劣势是工艺复杂、成本高，用途特定（如 Belotero 不适合深层塑形），需专业注射技术，市场认知度待提升。
二、全球主流 HA 填充剂品牌的交联技术归类
不同交联工艺直接决定产品定位，以下为全球代表性品牌的技术特征与应用方向：
以上列表涵盖了当前主流的玻尿酸注射产品及其背后的交联技术创新。从中可以看出，交联工艺在很大程度上决定了产品的性能和定位：例如，同为BDDE交联，不同配方工艺即可造就软硬差异明显的凝胶，以满足从浅表动态皱纹到深层轮廓塑形的各种需求。新型交联方式（如PEG、赖氨酸、有机热交联等）的出现，则进一步拓宽了产品谱系，带来更安全长效或全新的适应症领域。
在选择产品时，了解其交联技术有助于医生根据患者需求做出最佳决策：动态表情区宜选 OBT 或 RHA 的柔性配方，深层轮廓塑形可采用高 G’的 NASHA 或 Vycross 凝胶，肤质改善则依赖 Profhilo 的无交联剂方案等。
交联技术是玻尿酸产品研发的核心命脉，直接决定治疗的安全性、持久度与效果精准度。传统 BDDE 交联以 20 余年临床验证的可靠性，通过 Hylacross、NASHA 等工艺衍生出覆盖多场景的产品矩阵，仍是市场基石；PEG 交联以低炎症反应与自然手感开辟细分市场；氨基酸交联凭借 “生物源性” 突破长效安全瓶颈；热交联、双交联等技术则精准匹配肤质提升、精细填充等个性化需求。
随着技术迭代，未来玻尿酸将在生物相容性、降解可控性与性能适配性上实现更全面升级，为定制化医美治疗提供更丰富的 “材料调色板”。
参考文献
1.Faivre J, et al. Crosslinking Hyaluronic Acid Soft-Tissue Fillers: Current Status and Perspectives from an Industrial Point of View. Expert Rev Med Devices. 2021;18(12):1175-1187
2.《Restylane®美国官网 - 科学与技术》, Galderma公司 .
3.ConsultingRoom: Juvederm VYCROSS (Volift, Volbella, Volite) – Product Summary .等
