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用机械活化法制备的无定形萘普生-西咪替丁混合物②

日期：2023-08-09 08:48:49 来源：网络整理作者：本站编辑浏览：31 评论：0

3.通过处方提高药物在二元体系中的溶出率和同步释放：用机械活化法制备的无定形萘普生-西咪替丁混合物

本公众号选《固体制剂处方前研究》为《药物制剂科学家通读教材》第2卷，全书498页，299/本。这本书将颠覆目前大多数国内制剂工作者、分析从业者对处方前的刻板印象，远不止原辅料相容性那么枯燥。数量有限，欲购从速。

2. 材料和方法

2.1. 材料

西米替丁（多晶型 A；M=252.3 克/摩尔）和萘普生（M=230.2 克/摩尔）分别来自德国 Sigma-Aldrich 公司和美国 Divis 实验室有限公司（批号 M-1080904）。美国 Divis 实验室有限公司（批号 M-1080904）。它们的化学结构如图 1 所示。两种药物均按原样使用。

图3. 1 . 萘普生和西咪替丁的化学结构。

2.2. 方法

2.2.1. 研磨

萘普生和西咪替丁使用振荡球磨机（Mixer Mill MM301，Retsch GmbH & Co.）共使用 1 克萘普生和西咪替丁，摩尔比分别为 1:2、1:1 和 2:1。同时还研磨了单独的纯药物进行比较。将样品粉末放入一个 25 毫升容量的不锈钢研磨罐中，罐中装有两个直径为12毫米的不锈钢球，研磨频率为30赫兹。在4±2℃下研磨 60 分钟。每次研磨使用一批 1 克的新鲜样品。使用红外测温仪（42510 型，Extech Instrument，美国）记录研磨后的粉末温度。单个纯药物和二元混合物研磨后的粉末温度约为 25℃。研磨后的样品保存在硅胶密封容器中，温度为 4℃，直至进一步分析。

2.2.2. 淬火冷却（萘普生）

研磨法无法使萘普生成为无定形物质，因此采用差示扫描量热法（DSC；仪器详情见下文描述）进行淬火冷却。将样品粉末（3-5 毫克）压在铝锅中，在 DSC 中加热熔化。然后将装有熔化样品的铝盘浸入液氮中并保持数分钟，在此期间 DSC 将冷却至 -60℃。然后以 10 K min^-1的速度将样品加热到 170℃，试图确定无定形相的玻璃化转变温度 (Tg)。共进行了三次独立的制备/运行。

2.2.3. 理论 Tg 值（戈登-泰勒方程）

对全无定形 60 分钟共研磨混合物的实验 Tg 与使用 Gordon-Taylor 公式预测的 Tg 进行了计算比较：

其中，T_g（混合）是混合物的玻璃化转变温度，K 是常数，w₁、T_g1和 w₂、T_g2 分别是成分1和2的重量分数和玻璃化转变温度。常数K可进一步表示为

其中ρ1和ρ2分别为各成分的粉末密度。萘普生和西米替丁（A 型）的单胞（结晶）密度分别为1.265 g cm^-3 和1.308 g cm^-3，这是从剑桥结构数据库[21]中获得的，并用作无定形成分的粗略密度值（剑桥结构数据库参考代码；萘普生 = COYRUD，西米替丁= CIMETD03）。这种密度近似值被认为对本研究中使用的小分子药物有效[22,23]。将淬火冷却的萘普生和研磨的西咪替丁的 Tg 值（分别为 6.2℃和 36.1℃；见结果和讨论）加入方程中。

2.2.4. 稳定性研究

共同研磨的二元体系（2:1、1:1 和 1:2 混合物）在干燥条件下（硅胶）储存在干燥器中，温度分别为 4、25 和 40℃，最长储存时间为 33 天。33 天后，1:1 样品被证明是最稳定的，为了评估其长期稳定性，稳定性测试进一步延长至 186 天，即大约 6 个月。对样品进行了 XRPD 分析（见下文）。

图3. 2 萘普生和西咪替丁在 4℃ 下研磨 60 分钟前后的 X 射线粉末衍射图。

2.2.5. 本征溶出试验

2.2.5.1. 溶出程序。用液压机（Fred S. Carver Inc. 在 73.7 兆帕的压力下压制 400 毫克结晶西咪替丁 (A 型)、无定形西咪替丁 (通过球磨制备)、结晶萘普生、1:1 萘普生-西咪替丁共磨物以及结晶西咪替丁 (A 型) 和萘普生的物理混合物。为避免原料药粘在冲头上，压力被立即释放。在 D800 溶出度测试仪（Logan Instrument Corp., Tianjin, China）上使用改良的伍德装置（Wood's apparatus）研究了旋转盘的 IDR，该装置的溶出表面积为 1.33 cm2。溶解介质为 0.2 M 磷酸盐缓冲液（pH 7.2）（37℃，900 毫升），样品以每分钟 50 转的速度旋转。取 5 毫升等分样品（更换），用 Ultrospec 2000 紫外可见分光光度计（英国剑桥 Pharmacia 生物技术公司）测量。溶解试验一式三份。萘普生和西咪替丁的浓度是通过多元分析确定的（见下文）。本征溶出率（IDR）为释放时间曲线的回归线斜率（毫克/厘米^-2）。采用伍德沃德[24]所述的 t 检验法对选定的 IDR 成对组合进行统计分析。

2.2.5.2. 紫外线校准模型。采用多元紫外法测定溶解实验中取出的等分样品中的萘普生和西咪替丁浓度（毫克毫升-1）（见上文）。用于预测的校准模型基于 18 个已知萘普生和西咪替丁浓度（Y 矩阵）的校准样品的紫外光谱（X 矩阵）。采用的校准设计（见辅助信息）确保了两种分析物之间不存在协方差。采用偏最小二乘法 2 (PLS2) 回归，从 X（波长范围：218-300 nm）中提取与 Y 相关的光谱信息，并使用一出交叉验证 (LOO)（内部验证）。没有对数据进行预处理。最终，选择了一个简单的双分量 PLS2 模型，该模型对 X 和 Y 的方差解释率分别为 100%和 99.9%。多变量建模使用 SIMCA-P+（Umetrics，瑞典于默奥，11.5 版）进行。校准模型的详细描述见辅助信息。

2.3. 分析技术

2.3.1. X 射线粉末衍射仪（XRPD）

XRPD 分析使用 X'Pert PRO X 射线衍射仪（荷兰 PANalytical 公司；MPD PW3040/60 XRD；CuKα阳极；λ=1.541 Å）进行。将样品轻轻固定在铝制支架上，以40 kV和30 mA 的电压在5-35°2θ 范围内扫描，扫描速度为 0.1285°/分钟，扫描步长为 0.0084°。

2.3.2. 差示扫描量热法（DSC）

在氮气流量为 50 毫升/分钟的条件下绘制 DSC 热图（DSC Q100 V8.2 Build 268，美国 TA 仪器公司）。以铟为标准对 DSC 仪器进行了校准。将样品粉末（3 至 5 毫克）卷曲在铝锅中，以 10 K min-1 的速率从 0 ℃ 加热至 170 ℃。玻璃化转变温度（Tg）、结晶温度（Tc）和熔化温度（Tm）用 TA 通用分析软件 4.0C 版测定。Tg 是根据样品热容量变化的中点确定的，而 Tc 和 Tm 则是根据起始温度确定的。

2.3.3. 傅立叶变换拉曼光谱

傅立叶变换拉曼光谱仪由布鲁克 FRA 106/S 傅立叶变换拉曼附件（布鲁克光学公司，德国埃特林根）和相干 Compass 1064-500 N 激光器（相干公司，美国圣克拉拉）组成，相干 Compass 1064-500 N 激光器与布鲁克 IFS 55 傅立叶变换红外干涉仪和 D 425 InGaAs 检测器相连。测量是在室温下使用波长为 1064 nm 的激光（Nd:YAG 激光）进行的。分辨率为 4 cm-1，激光功率为 120 mW。傅立叶变换前进行了去填充处理，以获得 2 cm-1 的点分辨率。最终光谱是 32 次扫描的平均值。

书籍介绍：

本书深入浅出地讲述了难溶性药物溶出与释放的秘密，包括设备历史与市场、基础理论、不同方法的使用、分阶段的溶出方法、生物相关方法、质量源于设计，凡此等等，是一本不可多得的系统工具书，药学工作者必读。

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