丙烯酰化反应
直接合成法
丙烯酰氯直接和胺反应。
缺点1，典型杂质谱，迈克尔加成导致的二聚杂质 缺点2，当底物亲核性不好时，丙烯酰氯的活性不如3-氯丙酰氯，反应可能不好
3-氯丙酰氯先和胺反应，再消除氯，获得双键。 缺点1，两步反应 缺点2，消除时，针对杂质水平，选择碱
最初选择丙烯酰氯直接进行酰化，杂质11和杂质12以及杂质13均难控制。
采用氯丙酰氯和化合物10反应，先得到化合物11。
然后碱性消除得到化合物1的溶液，最后二氧化硅处理，TsOH成盐得到API。解决了丙烯酰氯条件得到API不稳定的问题。
条件对比，多走一步，解决难度
案例：Futibatinib
文献10.1021/acs.oprd.1c00145
最初路线，化合物2在碱性条件下和丙烯酰氯直接反应，虽然能得到合格的API，但是酰化反应速度快，双酰化杂质7很难控制，纯化需要柱层析。
为了避免杂质7的风险，改变思路，采用3-氯丙酰氯，酰化后原位消去制备丙烯酰化基团。
化合物2在乙腈和氢氧化钠水溶液两相中，和3-氯丙酰氯进行酰基化（step A）
一锅法在氢氧化钠水溶液和乙腈体系中进行氯的消去反应，酸化后，加水析出API（step B）
案例：奥希替尼
文献Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 2028−2042
最初采用，化合物44直接和丙烯酰氯反应，制备API，杂质多，纯化困难，收率低
改进后采用，化合物4先和3-氯丙酰氯反应，得到化合物46，再脱去卤素获得双键，得到API。
即使采用3-氯丙酰氯，也会有二聚杂质产生，路径如下
案例：mobocertinib
原研专利CN112313223
合成路线的最后两步：第五步和第六步
第五步：化合物VII和化合物VIII经T3P的酸胺缩合反应，得到化合物IX；
第六步：三甲基硅醇钾作用下，发生消除反应得到API。
