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一． 工艺路线的开发阶段
（一）：工艺路线的选择
质量源于设计，不同的工艺路线导致API的杂质谱会有较大的区别。故在工艺路线开发阶段，需要对路线全面的工艺分析（反应条件是否苛刻，是否用到有毒物料）。对不同的工艺路线，分析每个反应步骤的反应机理，后处理方案等，对工艺路线的杂质谱有一个大致的判断。综合分析，确定拟开发的工艺路线。然后，根据注册申报指导原则要求，确定工艺路线的起始原料，并结合文献设计关键起始原料对API质量影响的控制策略。
（二）：工艺路线摸索（打通工艺阶段）
1：反应设计
工欲善其事 ，必先利其器。在开始工艺摸索之前，我们要比较全面的了解原料，试剂，溶剂，催化剂及各中间体的物理化学性质。例如：化合物的溶解度，为选择适宜的反应介提供了参考；根据化合物的化学性质，结合反应的机理，我们可以在理论上分析反应过程中的物料平衡，副反应。对副产物、副反应产物--杂质，做到心中有数，为后处理设计提供思路和依据。
2：后处理设计
后处理的目的：一般原则就是尽可能的得到纯度较高的主产物。一个好的后处理方法，能使主产物和副产物、杂质有效的分离。后处理设计的关键是利用主产物与副产物、杂质之间的物理化学性质差异，分离纯化得到较高纯度的主产物。中间体的纯度，直接影响API的质量（含量、有关物质、溶残、重金属以及炽灼残渣等）。
3：在打通工艺阶段，我们还需要完成以下的研究工作。
（1） 分析部门开发初步的分析方法。
（2） 工艺杂质研究
除了中间体、降解杂质，工艺杂质往往是杂质研究中的重中之重。合成部门在此阶段，通过实验，发现主要的工艺杂质。并结合文献，实验数据，分析判断产生主要工艺杂质的关键工艺步骤和关键工艺参数。判断关键的工艺杂质，经验告诉我们：关注HPLC上主峰之后的杂质。HPLC上主峰之前的杂质，通过重结晶的方式，都比较容易的有效除去；而主峰之后的一些杂质，很难通过重结晶的方式有效的除去。那些物理化学性质与API相似相近的杂质，往往很难通过重结晶方式有效除去，对于这种情况，我们需要往前追溯其杂质，弄清楚该杂质的来源及衍化。同时，对于关键工艺杂质，我们需要通过合成或者分离纯化手段（制备HPLC），拿到样品，通过结构确证明确其结构，并推断其物理化学性质，找出与API之间的性质差异，为杂质控制提供思路和方案。
工艺杂质的来源及API质量风险评价
杂质来源 | 质量风险 | 杂质控制措施 | |
a | 未反应完或残留的原料中间体 | 高 | 反应优化、后处理优化、重结晶等 |
b | 反应的副反应 | 高 | 反应优化、后处理优化、重结晶等 |
c | 原料中间体中的杂质与另一原料中间体反应 | 较高 | 控制原料中间体中的参与反应的杂质 |
d | 原料中间体中的杂质与另一原料中间体中的杂质反应 | 低 | 重结晶 |
e | 原料中间体中的杂质未发生任何化学反应 | 低 | 重结晶 |
（3） 打通工艺的样品与小试三批验证的样品相比：由于工艺路线一般不存在重大的改变，因此样品的杂质谱应该基本一致，唯一的差别在于杂质水平的高低。故个人认为，打通工艺的样品还可用于以下的研究。
[1]：盐型的研究
[2]：晶型的研究
对于me-too创新药来说，可根据阳性药的药理毒理文献资料，判断IND吸收过程的限速步骤。难溶性药物的溶出是吸收过程中的决速步骤，因此API的晶型直接影响着药物的溶出和在生物体体内的吸收。一般来说，API晶型的溶解度顺序是：无定型＞亚稳晶型＞稳定晶型。
晶型研究的一般内容：晶型的摸索→→①晶体的熔点、溶解度、粒度等；②晶型的稳定性研究，影响因素条件下，考察晶型的稳定性；③拟定晶型的转晶研究→→拟定动物试验、临床试验用或拟上市API晶型→→拟定晶型的工艺研究：①搅拌方法，静置、搅拌②结晶方式（自然、冷却、晶种）③干燥工艺（水份标准，结晶水的判断—TG、DSC、单晶培养，干燥方式，干燥温度）④制剂工艺模拟（研磨、湿法制粒、压片等）→→建立拟定晶型的质量标准（熔点、溶解性、粒度；IR、x-ray、DSC、TG）。
[3]：影响因素预试验---降解杂质的研究
分析部门可用打通工艺的样品进行影响因素预试验。在预试验的基础上，进一步完善分析方法；合成部开始降解杂质研究（降解杂质的结构确证、杂质标准品的制备）。
二． 工艺路线的优化
工艺路线优化主要内容：摸索路线的最佳工艺条件，关键工艺参数，关键工艺步骤以及关键工艺参数和关键工艺步骤对API的质量风险评估。
这部分研究包括：
1. 在不产生杂质的条件下尽量合并反应步骤。
2. 在不影响收率和质量的条件下尽量减少溶媒和其他辅助原料。
3. 尽量避免采用无水、无氧、易爆炸、易中毒工艺。
4. 尽量避免采用价格昂贵的原辅料，避免高污染的工艺。
5. 尽量对原辅料回收套用。
6. 对温度，压力，反应介质及其他参数挑战性试验。
7. 结晶工艺的优化。
在工艺优化阶段后期，确定各步反应的工艺步骤和工艺条件，并在确定的工艺步骤和工艺参数下，小试生产一批。分析部门可用改进后的分析方法对小试样品预全检；如有超标项目，分析原因，追溯工艺进一步优化，直到合格样品。合成部门用合格的样品制备精制对照品。另外还需完成中间体对照品（结构确证图谱），杂质标准品（工艺杂质、降解杂质）。合成部门将中间体对照品、杂质标准品、API精制对照品提供给分析部门，然后分析部门开始准备API质量研究。
三． 小试工艺验证
工艺优化完成之后，进入小试工艺验证阶段。分析部门对原辅料、中间体及中间体控制的分析方法进行初步验证，并起草中间体质量控制标准（试行）；分析部门对API分析方法进行初步验证，并起草成品的质量标准（试行）；分析部门对三批小试实施全检，并开具检验报告单。制剂部门，开始制剂工艺小试研究。
中试工艺研究
一． 中试工艺研究
1. 中试研究准备阶段
（1） 合成部
起草，中试生产工艺规程（试行）、岗位操作规程（试行）、批生产记录（试行）和中试设备清洁方案（试行）。
（2） 分析部
起草批检验记录（试行）。
2. 中试研究实施阶段
中试车间连续生产1-3批次，分析部验证并修订原辅料、中间体及中间体控制的质量标准（试行）；修订成品质量标准（试行）；修订批检验记录；初步进行稳定性研究，确定包装材料和包装规格。
二． 中试工艺验证
1. 中试验证准备阶段
（1） 合成部
起草中试工艺验证方案，工艺规程，岗位操作SOP，岗位操作记录，批生产记录及批包装记录。
联合设备部起草洁净区的空气净化系统验证方案，工艺用水系统验证方案和生产设备验证方案。
中试车间实施生产设备清洁验证，制定生产设备清洁操作规程。
（2） 分析部
分析部实施生产设备清洁检测方法学验证，起草正式稳定性试验方案。
2. 中试验证实施阶段
中试验证三批，分析部对成品全检，开始正式稳定性试验考察，制剂部门开始制剂中试研究工作。
IND（API部分）研发流程图
小 试 工 艺 研 究 阶 段 | 流程 | 研究工作 | ||
合成 | 分析 | |||
工 艺 路 线 开 发 | 工艺路线选择 ↓ ↓ ↓ ↓ 工艺路线摸索 ↓ ↓ ↓ ↓ 样品 | ①工艺路线研究（包括工艺杂质的研究）
②盐型研究 ③晶型研究 | ①起始原料的方法学研究
②分析方法的开发
③影响因素预试验---降解杂质的研究 | |
小 试 工 艺 优 化 | ↓ ↓ ↓ ↓ 工艺优化 ↓ ↓ ↓ ↓ 样品 |
④工艺步骤，工艺参数优化，完成质量风险评估 ⑤工艺杂质的分离制备（工艺杂质标准品） ⑥降解杂质的分离制备（降解杂质标准品） ⑦中间体对照品 ⑧API精制对照品 |
④准备开始质量研究 | |
小 试 工 艺 验证
| ↓ ↓ ↓ ↓ 三批小试验证 ↓ ↓ ↓ ↓ 样品 |
⑨实施三批小试验证 | ⑤分析方法学验证
⑥原辅料，中间体，中间体控制，成品质量的初步验证 ⑦起草质量标准（试行） ⑧三批小试全检 | |
中 试 工 艺 研 究 阶 段 | 流程 | 研究工作 | ||
合成 | 分析 | |||
中试工艺研究
| ↓ ↓ ↓ ↓ 中试工艺研究准备 ↓ ↓ ↓ ↓ 中试研究实施 ↓ ↓ ↓ ↓ 样品 | ⑩起草工艺规程（试行），岗位操作规程（试行），批生产记录（试行）
11中试生产1-3批
|
9起草批检验记录
10验证并修订原辅料，中间体及中间体控制的质量标准（试行）
11验证修订成品质量标准 12初步稳定性试验 13确定包材和包装规格 | |
中 试 工 艺 验证
|
↓ ↓ ↓ ↓ 中试验证准备 ↓ ↓ ↓ ↓ 三批中试验证 ↓ ↓ ↓ ↓ 样品 | 12修订工艺规程（试行），岗位操作规程（试行），批生产记录（试行），并起草批包装记录 13洁净区的空气净化验证方案，工艺用水验证方案，生产设备验证 14清洁验证，设备清洁操作规程 15实施三批中试验证 |
14设备清洁检测方法学验证 15起草正式稳定性试验方案
16成品全检 17稳定性试验放样 | |
基于中美药典及ICH指导原则的药品质量标准建立与分析方法开发验证培训班
时间：09月15日-17日
地点：武汉市
课程概述
药物分析方法的建立和应用是药物研发和质量控制分析的核心内容。伴随着法规对产品及其生产工艺生命周期管理的要求，制药企业如何从分析方法生命周期的角度开发高效的分析方法并应用于质量控制分析，是摆在全球制药行业研发和质量管理层面前的重要问题。为此，我们定于2023年09月15日-17日在武汉市举办“基于中美药典及ICH指导原则的药品质量标准建立与分析方法开发验证培训班”，
课程时间安排
09月16日
9:00-12:00 13:30-16:30
基于中美药典与ICH指导原则的药品质量标准建立规范化过程解析
一、如何依据中美欧药典及ICH指导原则确定质量标准研究内容
1制剂通则规定及制剂特性要求
2质量研究与制备工艺研究、稳定性研究之间的关系
二、如何依据中美药典与ICH指导原则建立分析方法
1根据选定的研究项目及试验目的确认被选择分析方法所要达到的目标
2原料药及制剂生产分析方法选择及质量控制
3QbD分析方法设计与产品质量控制
4原料药和制剂特性品质的建立
三、如何依据中美药典与ICH指导原则确定质量标准的项目及限度
1残留溶剂限度控制及限度制定依据
2杂质和降解产物的控制及限度设置
3举例说明：①原料药的进厂检验标准的制定；②进口药品注册标准的起草；③放行标准与货架期标准的比较等
四、如何撰写符合中国药典格式的质量标准
1.不同研发阶段的质量标准制订关注点
2.依据中国药典的规范用语及格式制订出合理、可行的质量标准
3.2020版药典中关于色谱法新体例格式解读等
4.实例说明质量标准叙述中应注意的问题
主讲人：张老师 北京市药品审评专家，北京药监局新药研制现场核查专家，CFDA高级研修学院客座讲师。在北京市药品检验所任职近30年，主要负责药典标准的起草和复核、国内新药的审批以及进口药品的质量标准复核工作。
09月17日
9:00-12:00 13:30-16:30
基于ICH指导原则的分析方法开发验证
一、ICHQ14分析方法开发要求细读与启示
1）引言-Q14背景、关键原则、指南目的、期望的获益；
2）分析方法目标配置文件(ATP)研究；
3）分析方法开发和持续改进的知识和风险管理 ；
4）分析方法耐用性和参数范围的评价 ；
5）分析方法控制策略-分析方法既定条件；
6）分析方法生命周期管理和批准后的变更；
7）开发多变量分析方法
8）开发实时放行检测分析方法-特殊考虑
9）分析方法相关信息的提交
10）实例分析
例1 小分子药物中作为特定工艺有关杂质的异构体测量
例2 抗肿瘤坏死因子 α 单克隆抗体的效价测量
二、基于USP与ICH的分析方法验证
1)方法验证基本要求
1 分析方法验证适用范围 2.分析方法的生命周期管理
3 可报告范围确定 4 稳定性指示方法 5 多变量分析方法
2)分析方法验证的主要内容及关键要点
1专属性评估，多种方法验证方法的专属性
2准确度实验设计原则和可接受标准
3精密度实验设计原则和可接受标准
4 工作范围确定
4.1 校准模型建立 线性或非线性和范围设计的基本原则
4.2 低范围限的验证，检测限和定量限的评估
5方法耐用性的设计和评价
6 系统适用性试验的选择
3）《分析方法确认指导原则》解读
4）《分析方法转移指导原则》解读
主讲人：王老师 原省药检验院副院长、主任药师
会务费
培训费：2600元/人，包含(专家费、资料费、场地费、现场问答等)。食宿统一安排，费用自理。（团队报名可享优惠，朋友圈积攒最多可优惠1000元/人）
培训报名联系人：王老师
微信/手机：15506140531（微信同号）
会议培训汇总
| 地点 | 时间 | 会议主题（如需了解详情请点击文字链接查看） |
| 苏州 | 9月08-10日 | 【苏州】临床试验质量管理体系建设和项目管理及现场核查 |
| 线上 | 9月15-16日 | 【线上】稳定细胞株开发的全流程解析 |
| 武汉 | 9月15-17日 | 【武汉】基于药典及ICH指导原则的药品质量标准建立与分析方法开发验证 |
| 线上 | 9月16-17日 | 【线上】生物药生物分析方法及典型案例分享 |
| 线上+南京 | 9月21-23日 | 【南京】GMP检查法规全梳理及迎检准备实战攻略 |
| 线上 | 9月21-22日 | 【线上】医药工厂节能降耗管理体系建立及实际改善方案 |
| 成都 | 9月22-24日 | 【成都】新药研发项目经理十项核心技能进阶（4800元3人） |
| 线上 | 9月23-24日 | 【线上】研发质量体系构建中关键要素及研发QA能力提升 |
| 线上 | 9月23-24日 | 【线上】药物非临床安全性评价项目负责人 |
| 线上 | 9月23-24日 | 【线上】生物冻干制剂开发：处方研究与工艺流程专题互动问答指导 |
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