作者 | 智银资本
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胰高血糖素样肽-1（GLP-1）药物是近年来代谢性疾病治疗领域最具革命性的发现之一。凭借其独特的血糖依赖性降糖机制及显著的减重效果，GLP-1药物已从最初的降糖药物，发展为覆盖心血管保护、肾脏保护、非酒精性脂肪性肝炎等多重获益的治疗基石，并有望在神经退行性疾病等领域取得突破。
1.1.GLP-1药物的定义与核心特性
GLP-1（Glucagon-Like Peptide-1，胰高血糖素样肽-1）是人体肠道黏膜L细胞天然分泌的内源性肠促胰岛素，属于多肽激素，主要通过血糖依赖性调节模式调节葡萄糖稳态，其受体（GLP-1R）广泛分布于体内多个部位，包括中枢神经系统、心血管系统、肌肉和胃肠道等器官和组织。
人体进食后15-30分钟内达到其分泌峰值，通过激活胰腺β细胞表面受体促进胰岛素生物合成和分泌，并抑制胰腺α细胞释放胰高血糖素，同时延缓胃排空、抑制食欲，兼具降糖与减重双重效应。另外，血糖正常时该调节作用显著减弱，从机制上避免低血糖风险。
图表1-1：GLP-1作用机理示意图
数据来源：AmBeed、智银全球生物医药资料库
然而人体天然胰高血糖素样肽-1（GLP-1）稳定性欠佳，其生物半衰期不足2分钟，极易在体内被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，DPP-4在Ala8和Glu9氨基酸之间切割GLP-1，进而丧失生物活性。这让单纯依靠内源性GLP-1实现血糖稳态调控的目标难以达成，为此医药研发团队通过对天然GLP-1分子结构开展定向改造与修饰优化，成功研发出一类新型药物：GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）。
图表1-2：人体GLP-1化学结构
数据来源：CNKI、智银全球生物医药资料库
GLP-1受体激动剂通过模拟天然GLP-1的生理作用，克服天然GLP-1易被二肽基肽酶4（DPP-4）降解、半衰期仅2分钟的缺陷，延长体内作用时间并增强生物活性，实现临床治疗价值。其核心特性可概括为“三重优势+多重获益”：
（1）血糖依赖性降糖：区别于磺脲类、胰岛素等传统降糖药，GLP-1RA仅在血糖升高时发挥作用。单独使用时低血糖发生率＜1%。
（2）显著减重效应：通过中枢下丘脑食欲中枢抑制以减少食欲信号传导，以及外周胃排空延缓以延长饱腹感持续时间的双重机制，实现体重的实质性下降，且优先减少内脏脂肪。临床数据显示，不同GLP-1RA的减重幅度存在显著梯度差异：利拉鲁肽治疗56周平均减重8.4±7.3kg，司美格鲁肽治疗68周平均减重达14.9%，而替尔泊肽治疗72周平均减重高达20.9%。
（3）良好安全性耐受性：最常见不良反应为轻中度胃肠道反应，其中恶心发生率31.2%-37.8%、腹泻22.3%-27.9%、便秘10.1%-15.5%，多出现于用药前12周，随治疗进展可逐渐缓解，一般无需停药。
（4）多器官保护获益：基于GLP-1受体在心血管、肾脏、肝脏等器官的广泛分布，来超越降糖的治疗获益。部分GLP-1RA已证实具有跨适应症保护效应，契合当前”代谢-心血管-肾脏“一体化管理的临床指南推荐方向。
图表1-3：GLP-1生物合成及作用靶细胞
数据来源：AmBeed、智银全球生物医药资料库
1.2生理功能与作用优势
GLP-1的生理功能贯穿代谢调节、器官保护等多个维度，其受体（GLP-1R）广泛分布于胰腺、中枢神经系统、胃肠道、心血管系统、肾脏、肝脏等器官，为多适应症拓展提供了生理基础。
图表1-4：GLP-1的生理作用与代谢调控网络
数据来源：摩熵医药、智银全球生物医药资料库
1.2.1.核心代谢调节功能
降糖机制：通过三重路径实现葡萄糖稳态调节。一是葡萄糖依赖性激活胰岛β细胞，促进胰岛素合成与分泌，从根本上降低低血糖风险；二是抑制胰岛α细胞释放胰高血糖素，减少肝糖输出；三是延缓胃排空，减慢碳水化合物吸收速度，避免餐后血糖骤升。
减重机制：采用中枢与外周双重调控模式。中枢层面激活下丘脑食欲中枢的饱食信号通路，抑制饥饿感；外周层面延缓胃排空，延长饱腹感持续时间，可达4-6小时；代谢层面则促进白色脂肪向棕色脂肪转化，增加能量消耗，且优先减少腹部内脏脂肪堆积。
1.2.2.多器官保护功能
心血管保护：通过扩张血管、改善内皮功能、抑制炎症反应、降低血压血脂等机制，减少主要不良心血管事件（MACE）风险。司美格鲁肽SUSTAIN6研究显示，T2DM合并心血管风险患者MACE风险降低26%；
肾脏保护：扩张肾小球出球与入球小动脉、降低肾小球内压力，减少尿白蛋白排泄，延缓慢性肾脏病（CKD）进展。CREDENCE研究亚组分析显示，GLP-1RA使T2DM合并肾病患者复合肾结局风险降低18%。
图表1-5：GLP-1药物的肾脏保护核心机制
数据来源：公开资料、智银全球生物医药资料库
肝脏保护：抑制肝脏脂肪合成、促进脂肪分解，改善肝脏组织学特征。司美格鲁肽MASHII期临床数据显示，59%患者达到MASH病理消退且肝纤维化未恶化。
图表1-6：GLP-1RA多效性作用改善MASLD/MASH
数据来源：Clinical Gastroenterology and Hepatology，智银全球生物医药资料库
神经保护：基于GLP-1R在海马体、皮层等区域的表达，GLP-1RA展现出潜在的神经保护作用。尽管司美格鲁肽在阿尔茨海默病的III期试验（EVOKE-AD）中未达到主要终点，但机制研究及针对帕金森病的探索仍在持续推进。
1.2.3.GLP-1类药物的安全性与耐受性
胃肠道反应是GLP-1类药物最常见的不良反应，主要表现为恶心、腹泻、便秘等症状。此类反应多为轻中度，随着用药时间延长，多数患者的不适症状会逐渐缓解，通常在用药12周后缓解效果较为明显，临床中未发现严重胃肠道并发症的相关报道。
低血糖风险方面，GLP-1类药物单独使用时低血糖发生风险极低，其中司美格鲁肽单独使用的低血糖发生率为0.4%，替尔泊肽为0.6%。当与二甲双胍联用时，低血糖风险仅轻微升高；而与胰岛素或磺脲类药物联用时，低血糖风险会有所上升，临床应用中需根据患者具体情况调整用药剂量，以降低风险。
其他不良反应主要包括：注射剂型可能引发注射部位相关反应，表现为局部红肿、疼痛等，症状程度轻微，对用药安全性影响较小；胆囊疾病风险存在轻微升高的情况，这一现象主要与用药后体重快速降低相关。
图1-7：GLP-1R与安慰剂相比的常见胃肠道不良事件估计
数据来源：BMJ、智银全球生物医药资料库
1.3.GLP-1药物的分类
GLP-1药物按照不同的分类方法可以分成不同的类别：
1.3.1.据作用时长分类
以药物消除半衰期（t₁/₂）为核心标准，可分为短效、长效、超长效三类，核心差异体现在给药频率与临床适用场景：短效制剂聚焦餐后血糖精准控制，长效制剂平衡疗效与依从性，为目前市场主流，司美格鲁肽以57.5%的全球市场占比占据绝对主导。超长效制剂均处于临床研发阶段，核心目标为通核心通过PEG修饰等长效化技术突破半衰期限制，旨在实现每月一次给药，但当前仍需等待大规模临床试验数据验证其长期安全性与疗效稳定性。
图表1-8：GLP-1药物分类（据作用时长分）
数据来源：公开资料、智银全球生物医药资料库
1.3.2.据给药方式分类
注射制剂技术成熟、生物利用度高，为当前主流，包括预灌封注射器和注射笔等形式；口服制剂通过吸收增强技术突破多肽给药瓶颈，依从性最优；其他制剂包括皮下植入剂、吸入制剂、微针贴片等，目前均处于临床I期或临床前阶段，聚焦无创化与长效化。
图表1-9：GLP-1药物分类（据给药方式分）
数据来源：公开资料、智银全球生物医药资料库
1.3.3.据合成方式分类
可分为：化学合成、生物合成、合成生物学。
（1）化学合成以固相合成为主，是当前GLP-1RA的主流制备工艺，尤其是长效药物，核心因纯度高、质量可控符合临床需求，但成本高，每克成本在8000-10000元，代表药物为司美格鲁肽、替尔泊肽。
（2）生物合成通过重组DNA技术表达，是生物类似药的首选技术路径，代表药为贝那鲁肽、利拉鲁肽生物类似药。
（3）合成生物学利用工程菌定向合成，处于研发早期，有望显著降低生产成本。虽已成为行业研发热点，但目前多数企业仍处于工艺优化或临床前研究阶段，尚未公开管线细节。
1.3.4.据靶点数量分类
基于药物激活的受体数量划分，单靶点仅激活GLP-1受体，技术成熟、安全性验证充分，是市场基石；双靶点同时激活GLP-1R/GIPR或GLP-1R/GCGR，通过协同效应提升疗效，是当前增长主力；三靶点及以上：同时激活GLP-1R/GIPR/GCGR等旨在最大化代谢调节效果，代表药物为礼来临床III期的Retatrutide，是下一代研发的核心方向。
图表1-10：GLP-1药物分类（据靶点数量分）
数据来源：公开资料、智银全球生物医药资料库
2.1.GLP-1药物发展历程
GLP-1药物的发展是多肽药物结构优化与临床需求精准匹配的过程，从基础研究到商业化成熟，历经近40年迭代。
1985-1998年（发现与验证期）：丹麦科学家Mojsov等首次鉴定GLP-1氨基酸序列；从吉拉毒蜥唾液中分离出Exendin-4，为药物研发提供了理想模板。
2005-2009年（短效上市期）：首款GLP-1RA艾塞那肽在美国获批，开启临床应用时代；利拉鲁肽通过脂肪酸侧链修饰延长半衰期，成为首个实现规模化应用的每日一次制剂。
2012-2017年（长效化成熟期）：艾塞那肽长效制剂、度拉糖肽等周制剂相继获批；司美格鲁肽凭借氨基酸替换与长链脂肪酸修饰，半衰期延长至165小时，减重疗效凸显，成为行业标杆。
2019-2022年（口服与多靶点突破期）：全球首款口服GLP-1RA司美格鲁肽片剂获批；双靶点药物替尔泊肽（GIP/GLP-1）获批，开启多靶点研发浪潮。
2023年至今（适应症拓展与国产替代期）：替尔泊肽、司美格鲁肽的减重适应症相继获批；国产双靶点药物进入申报上市阶段，司美格鲁肽拓展MASH适应症，纤维化改善达43.2%，实现靶点创新、国产替代与适应症拓展三重突破。
图表2-1：GLP-1药物主要临床试验及获批时间线。
数据来源:NatureMedicine、智银全球生物医药资料库
从长效策略的演进来看，GLP-1药物经历了三代变革：第一代聚焦氨基酸序列改造和修饰，如艾塞那肽和利西拉肽；第二代引入脂肪酸链、Fc融合蛋白等分子设计策略及微球缓释制剂技术，正是这些技术的使用让GLP-1周制剂被成功研发；第三代通过抗体偶联、抗体融合等策略，向每月一次甚至更长周期的超长效制剂迈进。
图表2-2：GLP-1药效发展进程
数据来源：肽研社、智银全球生物医药资料库
2.2.GLP-1药物的关键技术进展
GLP-1药物的研发演进本质上是一部多肽药物结构优化与递送技术突破的历史。从半衰期不足2分钟的天然激素，到可实现周制剂甚至月制剂的长效药物，再到突破多肽口服壁垒的片剂，以及通过多靶点设计实现疗效倍增的创新分子，GLP-1药物的技术迭代始终围绕两大核心目标展开：提升患者依从性与最大化临床获益。
2.2.1.长效化技术平台
延长GLP-1受体激动剂半衰期的技术路径主要分为三类：脂肪酸侧链修饰（脂化）、聚乙二醇修饰（PEG化）、Fc融合蛋白技术。近年来，基于可释放连接子的前药技术为超长效制剂的开发提供了新方向。
2.2.1.1.脂肪酸侧链修饰（脂化）
该技术的核心原理是通过在GLP-1分子上连接脂肪酸侧链，增强其与体内白蛋白的可逆结合。白蛋白是血浆中含量最丰富的蛋白质，半衰期长达19天，通过与白蛋白结合，GLP-1类似物可“借用”白蛋白的长循环半衰期，避免肾脏快速滤过和酶降解。
代表性药物司美格鲁肽正是采用该技术的典范。通过在GLP-1类似物的赖氨酸残基上连接C18脂肪酸二酸侧链，并引入氨基酸替换（Aib8，Arg34），司美格鲁肽与白蛋白的结合亲和力显著增强，半衰期延长至165小时（约7天），实现每周一次给药。
图表2-3：脂肪酸侧链修饰的司美格鲁肽分子结构示意图
数据来源：NatureMetabolism、智银全球生物医药资料库
2.2.1.2.聚乙二醇修饰（PEG化）
PEG化技术通过将聚乙二醇聚合物共价连接到多肽分子上，增加分子的流体力学体积，从而降低肾小球滤过率，延长体内驻留时间。同时，PEG链可形成水化层，空间位阻保护多肽免受蛋白酶降解。
国内企业甘李药业开发的博凡格鲁肽采用PEG化技术，旨在实现每月一次的超长效给药方案，目前处于临床III期研究阶段。然而，PEG化的局限性在于其不可降解性，长期高剂量使用可能引起溶酶体空泡化等安全性顾虑。
2.2.1.3.Fc融合蛋白技术
该技术将GLP-1与免疫球蛋白G的Fc片段融合，借助Fc片段与新生儿Fc受体的结合实现循环抗体的再循环机制，显著延长半衰期。代表性药物度拉糖肽即采用该技术，通过将两个GLP-1类似物分子与修饰的人IgG4-Fc片段融合，形成同源二聚体，半衰期延长至约5天。
图表2-4：Fc融合蛋白技术的度拉糖肽分子结构示意图
数据来源：NatureMetabolism、智银全球生物医药资料库
2.2.1.4.前药技术与超长效制剂展望
最新研究表明，通过将GLP-1激动剂与高分子载体连接形成大分子多肽前药，并引入可编程释放连接子，可实现药物的缓慢、持续释放。这种前药策略的核心优势在于：前药本身无活性、可避免受体脱敏，在体内以预设速率释放活性药物，从而实现每周、每月甚至更长周期的给药。这一方向已成为下一代GLP-1药物研发的热点。
图表2-5：GLP-1药物长效化技术对比
数据来源：Schneideretal.,JournalofMedicinalChemistry,2025；智银全球生物医药资料库
2.2.2.口服制剂技术突破
多肽类药物口服面临两大天然屏障：胃肠道酸性、酶降解与肠黏膜低通透性。口服司美格鲁肽的成功上市标志着这一领域的历史性突破，其核心技术是SNAC吸收促进剂。
2.2.2.1.SNAC的作用机制
SNAC（N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸钠）是一种弱脂肪酸盐，在口服司美格鲁肽片剂中发挥双重作用：
局部pH缓冲作用：SNAC在胃内溶解后，可提高给药微环境中的pH值，保护司美格鲁肽免受胃蛋白酶降解。
促渗透作用：SNAC通过增加胃黏膜上皮细胞膜的流动性，促进司美格鲁肽以跨细胞途径吸收进入体循环。
图表2-6：SNAC作用机制
数据来源：CLINICALDIABETES、智银全球生物医药资料库
2.2.2.2.临床转化与应用
口服司美格鲁肽于2019年获美国FDA批准上市，成为全球首个口服GLP-1制剂。临床研究表明，在2型糖尿病患者中，口服司美格鲁肽14mg每日一次可使HbA1c降低1.5%，体重减轻4.4kg，疗效与注射剂型相当，而患者依从性显著提升。
2.2.2.3.新一代口服技术探索
研究者正在探索SNAC与其他吸收促进剂的联合应用。一项2024年发表的研究显示，将SNAC与C10（癸酸钠）联合应用于胃内肽类递送，在比格犬模型中实现了比单用SNAC或C10更高的口服生物利用度。（Combining SNAC and C10 in oral tablet formulations for gastric peptide delivery: A preclinical and clinical study）另一项在猴模型中开展的研究表明，通过优化溶蚀片的释放速率，GIP/GLP-1双靶点肽的口服生物利用度可达到4.2%，甚至优于司美格鲁肽（1.2%）。（Development and evaluation of C10 and SNAC erodible tablets for gastric delivery of a GIP/GLP-1 peptide in monkeys）
图表2-7：口服GLP-1制剂技术对比
数据来源：Solis-Herreraetal.,ClinicalDiabetes,2024；Tranetal.,2023；智银全球生物医药资料库
2.2.3.多靶点激动剂的设计逻辑
单靶点GLP-1RA虽已取得显著疗效，但代谢性疾病涉及多个生理系统的复杂网络，单一受体的激活难以完全模拟机体精密的代谢调控。多靶点激动剂的设计理念应运而生：通过单分子同时激活多个在代谢调节中具有协同作用的受体，实现“1+1>2”的协同效应。
2.2.3.1.GIP/GLP-1双靶点协同机制
GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）受体在中枢神经系统和脂肪组织广泛分布，其激活可增强胰岛素分泌作用、改善脂肪组织的脂质代谢与储存、调节中枢食欲信号。
替尔泊肽作为首个获批的GIP/GLP-1双靶点激动剂，临床数据显示其减重效果显著优于选择性GLP-1激动剂，72周平均减重达20.9%，验证了双靶点协同的设计理念。
2.2.3.2.GLP-1/GCGR双靶点机制
胰高血糖素受体（GCGR）激活可促进肝脏糖异生，但在与GLP-1联合时，GCGR激活带来更显著的能量消耗增加效应：激活肝脏脂肪氧化、促进白色脂肪棕色化、增强脂解作用。
信达生物开发的玛仕度肽正是基于GLP-1/GCGR双靶点设计，临床数据显示其在减重疗效上具备与替尔泊肽头对头竞争的实力。
2.2.3.3.三靶点及多靶点研发前沿
三靶点激动剂同时激活GLP-1R、GIPR和GCGR，旨在整合三大受体的优势：GLP-1的食欲抑制与降糖、GIP的胰岛素增敏与脂代谢调节、GCGR的能量消耗促进。
礼来开发的Retatrutide（LY3437943）是目前临床进展最快的三靶点激动剂。最新研究表明，受体偏置激动可能成为多靶点药物设计的新方向，提示受体激活的质而非量可能更为关键。
图表2-7：多靶点GLP-1药物设计
数据来源：Barzgaretal.,ClinChimActa,2026；Wangetal.,Journal of Medicinal Chemistry, 2025；智银全球生物医药资料库
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