Org. Process Res. Dev. 2023, 27, 1, 42–53，10.1021/acs.oprd.2c00167
AWZ1066S是一种高度特异性抗沃尔巴克氏菌候选FIC(First-in-class，全球首创)药物，用于人类丝虫病的短期治疗，由卫材印度公司、利物浦大学和利物浦热带医学院共同开发，目前处于早期临床阶段。本文介绍了AWZ1066S原料药及其起始物料的工艺开发工作。
AWZ1066S的工艺路线如下，包括三个起始原料，化合物7，化合物6和化合物9化合物3为原料，经伯酰胺，制备氰基后还原氰基得到化合物6；和化合物7进行SNAr反应，和化合物9的SNAr反应，成盐得到API；路线难度不大，但合成途径涉及多种试剂，即氧酰氯、三氟乙酸酐和雷尼镍，以及检测/纯化条件，如研磨，不适合进一步扩大生产，未来商业化角度，有效性、安全性和收率成本角度，还有优化研究空间。工艺条件，沿用最初路线的碱，三乙胺，改用NMP代替原来的THF，后处理采用加水分离化合物8，产率>85%、HPLC>99%。杂质谱分析1，主要是8a和8b，杂质8a为杂质6a衍生，杂质8b是双SNAr工艺杂质。杂质谱分析2，杂质6a是原料6引入三氟甲基时的类似物杂质，杂质7a和杂质7b是原料7降解产生。原料7的稳定性研究，数据显示原料7很容易降解，其降解会影响下一步的反应速率。对原料7在−15°C、0−8°C和20−30°C进行了5周的稳定性研究，发现7在−15°C下是稳定的，需要低温保存。稳定性不好不代表不可以作为注册起始原料，只是它不是很符合ICH Q11中某一个原则而已。最好的策略是氯代吡啶并嘧啶前移一步，采用叠缩工艺，中间体7产出后直接用于下一步反应。工艺条件：筛选了不同溶剂DMSO, NMP, DMAc, ACN和不同碱DIEPA, DBU, K2CO3, Na2CO3, NaHCO3, K3PO4，其中DMSO/K3PO4组合最好，后处理加水分离。杂质谱分析：杂质2a为8a衍生，杂质8b来源于中间体8；杂质2’，2b，2c，2d来源于原料9中的杂质衍生化。杂质谱分析：原料9中的9’为异构体杂质，9b和9c是降解杂质（吗啉环常见降解杂质），9d是制备化合物9的工艺杂质，甲基化杂质来源于DMSO。DMSO/碱的安全性评估：DMSO为溶剂，碱性条件下加热，必须考虑DMSO分解的风险。工艺温度限制在最大107°C，夹套温度设置为110°C，消除了工艺温度超过110°C的可能性，对分解起始温度（143°C）保持36°C的缓冲。从稳定性和理化性角度，改最初的单盐酸盐改为半盐酸盐。对成盐条件进行筛选，最终确定使用精确定量（0.5摩尔）的盐酸/水和乙醇作为溶剂，提供良好的收率（>85%）和质量（纯度HPLC>99%），增强杂质控制。通过X-ray diffraction确认半盐酸盐结构。临床前研究期间，化合物6来源于CMO的定制合成，合成化合物6的原料14，放大生产没有合适的供应商，必须自研。路线如下，最关键的是化合物12的制备，以DMF为原点，经化合物a、b、d，一锅法制备化合物12。化合物12是构建吡啶环的典型前体，c的预先混合至关重要。化合物12经氨水关环得到化合物13，硼氢化钠还原可得化合物14，在放大过程中发现反应转换时间从2小时到24小时不等，可能原因为碳酸氢钠在甲醇中的不稳定性导致，通过将酯13溶解在甲醇中而不是THF，并将其加入到反应器中的硼氢化钠、THF和甲醇的混合物中来解决的。最终构建OMs得到化合物15。主要杂质是化合物13a和掉F化合物14a；杂质13a来源甲醇酯交换，杂质14a来源硼氢化钠还原步骤的脱F路径。路线A：化合物15和双BocNH反应，得到化合物19a和化合物19b，再甲基磺酸脱Boc，得到化合物6，这也是前期研究采用的路线。路线B：化合物15和化合物17作用，得到化合物20a和化合物20b，再水解去甲酰基得到化合物6策略C：化合物15和化合物18作用得到化合物21，去保护后成盐，得到化合物6路线A，尚可接受，主要问题为16取代甲磺酸盐需要高温（80−90°C）、溶剂提取和蒸馏来纯化产品（该材料是一种深棕色油，85−95%HPLC纯度，由单保护（19a）和双保护（19b）化合物组成）。随后用甲磺酸（MsA）处理19b，得到二甲磺酸形式的中间体6，总产率为44%，纯度>99%；路线B，第二步水解甲酰基，得到6得盐酸盐需要研磨，后处理复杂，单步收率仅有59%；路线C，Gabriel胺合成，中间体21以固体形式直接分离，工艺角度也相似。路线确认：路线A去除杂质14a的衍生杂质能力差，API中有残留；路线C脱除Pht步骤结晶过程以50%清除率有效去除杂质14a的衍生杂质。该中间体的关键为多取代吡啶环的高效构建；伯醇构建伯胺的策略，无论是经卤素策略还是OMs策略，都离不开磺酸铵杂质研究说明。路线1：化合物22和化合物31经还原氨化得到化合物23，经氯乙酰氯，先进行酰基化，然后在碱性环境下关环可得化合物25，红铝还原酰胺得到化合物26，氢化脱苄基得到化合物9路线2：还原氨化得到的化合物23先制备磺酸酯27，再和氯乙醇进行烷基化得到化合物28，氢氧化钠条件下关环得到化合物26，再去除苄基路线3：化合物22直接和氯乙酰氯反应，酰基化然后关环得到化合物30，红铝还原酰胺，上Boc保护纯化，脱Boc得到化合物9路线3，虽然步骤少，但是不实用，中间体30和游离碱9水溶性太高，导致收率低。主要问题：中间体23、25和26的质量不理想，产率低；由于其油状物的形式，中间体23和26的纯化和处理存在困难化合物22和化合物31先形成席夫碱，再用0.75eq.硼氢化钠还原，最初分离游离碱，但是纯度不好，以盐酸盐形式分离，可以改善质量；氯乙酰氯第一阶段酰化过程，问题不大，第二阶段加入少量相转移催化剂可以缩短反应时间；红铝还原酰胺后，最初采用分离游离碱，但是纯度不好，以盐酸盐形式分离，保证质量；盐酸盐形式直接氢化去除苄基，得到目标物的盐酸盐，反应完成后，将反应液转移至CUNO（3M Zeta Plus活性炭系列过滤器，R55SP）筒式过滤器，以控制Pd含量。工艺优化后，整体收率较原始工艺提高50%，成本显著降低。 
日期：2023-09-02 00:22:30
来源：网络整理 作者：本站编辑 评论：0 