1. 概述与分类框架
肿瘤疫苗（Cancer Vaccine）是通过激活患者自身免疫系统，利用肿瘤抗原物质诱导机体产生特异性细胞免疫和体液免疫应答，以达到控制、清除或预防肿瘤的目的。
第一维度：按用途分类
| 预防性疫苗 | ||
| 治疗性疫苗 |
第二维度：按抗原来源分类
| 肿瘤相关抗原（TAA） | |
| 肿瘤特异性抗原（TSA）/ 新抗原（Neoantigen） | |
| 癌睾抗原（CTA） | |
| 病毒抗原 |
第三维度：按技术平台分类（核心分类）
肿瘤疫苗技术平台├── 肽类/蛋白疫苗（Peptide/Protein）├── 核酸疫苗（DNA / mRNA / saRNA）├── 树突状细胞疫苗（DC Vaccine）├── 全肿瘤细胞疫苗（Whole Tumor Cell）├── 病毒载体疫苗（Viral Vector）├── 溶瘤病毒疫苗（Oncolytic Virus）├── 个体化新抗原疫苗（Personalized Neoantigen）├── 纳米/载体疫苗（Nanoparticle-based）└── 新兴策略（iPSC-DC、细菌载体、外泌体等）2. 预防性疫苗策略
预防性肿瘤疫苗是目前最成功的肿瘤疫苗类型，本质上针对的是致癌病毒。
2.1 HPV 疫苗（人乳头瘤病毒）
| Gardasil®（四价） | ||
| Gardasil 9®（九价） | ||
| Cervarix®（二价） | ||
| 国产二价（万泰/沃森） |
机制：基于HPV L1蛋白自组装为病毒样颗粒（VLP），诱导高水平中和抗体，在病毒感染前阻断。
2.2 HBV 疫苗（乙型肝炎病毒）
全球首个"防癌疫苗"——预防HBV感染即预防肝细胞癌 重组HBsAg蛋白疫苗，新生儿普遍接种 中国自1992年纳入计划免疫，肝癌发病率显著下降
2.3 新一代预防性疫苗在研方向
- mRNA-4194（Moderna/牛津）
：针对林奇综合征（Lynch Syndrome）的预防性mRNA疫苗，2026年获英国MHRA临床试验许可，靶向共享新抗原，预防遗传性结直肠癌、子宫内膜癌等 - iPSC全细胞疫苗
（Nature Biomedical Engineering, 2024）：利用iPSC与肿瘤共享的表面抗原制备预防性疫苗，临床前显示广谱防癌潜力
3. 治疗性疫苗——按技术平台分类
3.1 肽类/蛋白疫苗
原理：直接注射化学合成或生物制备的肿瘤抗原肽段/蛋白，被APC摄取后通过MHC分子呈递，激活特异性T细胞。
优势：
生产工艺相对简单、成本可控 安全性好、无感染风险 可精准靶向已知抗原表位
劣势：
免疫原性弱，需强佐剂 受HLA限制，需匹配患者HLA型别 单一表位易产生免疫逃逸
代表产品与研究：
| NeoVax | |||
| ELI-002 | |||
| OSE2101 | |||
| GLSI-100 |
抗原表位增强策略（Epitope Enhancement）：通过改造肽段序列提高MHC亲和力和免疫原性（如TARP肽疫苗用于前列腺癌的临床试验）。
3.2 核酸疫苗（DNA/mRNA）
3.2.1 DNA 疫苗
原理：将编码肿瘤抗原的质粒DNA注入体内，在宿主细胞内转录翻译为抗原蛋白，诱导免疫应答。
特点：
需进入细胞核才能转录 可编码全长抗原，同时呈递多个表位 生产工艺简单、稳定性好（可冻干保存） 需克服核膜屏障，转染效率相对较低
代表进展：
- VGX-3100
：全球首款完成III期临床的治疗性HPV DNA疫苗，靶向HPV16/18 E6/E7，2026年5月中国III期关键注册临床达到主要终点 - PIC DNA疫苗
：激活TIL细胞，胶质母细胞瘤患者无复发达6年 - VXM01
：口服DNA疫苗，用于复发性胶质母细胞瘤，获积极结果
3.2.2 mRNA 疫苗（核心热点）
原理：将编码肿瘤抗原的mRNA（通常经核苷修饰）封装于脂质纳米颗粒（LNP）中注射，在细胞质中直接翻译产生抗原蛋白。
核心优势：
仅需进入细胞质，无需入核，效率高 无基因组整合风险 可快速个性化定制（测序→疫苗约6-8周） 同时激活MHC-I和MHC-II通路 COVID-19疫苗验证了平台安全性
mRNA疫苗亚型：
- 非复制型mRNA
：常规形式，编码目标抗原即可（如mRNA-4157） - 自扩增型RNA（saRNA）
：含RNA复制酶基因，可自我复制扩增抗原表达量 - 反式增扩mRNA
：最新一代设计
代表进展：
| mRNA-4157 (V940) | ||||
| BNT111 | ||||
| BNT113 | ||||
| LK101 | ||||
| mRNA-4194 |
3.3 树突状细胞（DC）疫苗
原理：从患者外周血分离单核细胞/DC前体，在体外诱导分化为成熟DC，装载肿瘤抗原（肽、裂解物、mRNA、肿瘤细胞融合等），再回输患者体内，由DC专职呈递抗原激活T细胞。
核心优势：
利用体内最强的专职抗原呈递细胞 安全性极佳，不良事件发生率低 可同时激活CD8+ CTL和CD4+ Th细胞
劣势：
个体化制备，成本高、周期长 需要大量DC细胞 体外培养标准化难度大
里程碑产品：
| Sipuleucel-T (Provenge®) | |||
| DCVax®-L |
新一代DC疫苗策略：
- 代谢糖标记增强DC疫苗
（Nature Communications, 2023）：通过代谢糖标记降低DC膜流动性，增强抗原呈递和CTL应答 - iPSC来源DC
：从诱导多能干细胞分化DC解决细胞来源问题 - 体内DC靶向
：利用工程化VLP（Nature BME, 2024）直接将mRNA递送至体内DC，免去体外培养
3.4 全肿瘤细胞疫苗
原理：使用完整的肿瘤细胞（自体或异体）作为抗原来源，覆盖全部肿瘤抗原谱。
分类：
- 自体全细胞疫苗
：取患者自身肿瘤组织制备 - 异体全细胞疫苗
：用标准化的肿瘤细胞系
处理方式：
冻融裂解物（Freeze-thaw lysate） 辐照处理（灭活但保持代谢活性） 紫外线照射 RNA电穿孔
GVAX平台：肿瘤细胞经基因修饰后分泌GM-CSF，募集和激活DC。已在前列腺癌、胰腺癌、NSCLC中开展临床试验，但III期结果不理想。
"旁观者"GVAX：混合自体肿瘤细胞+异体GM-CSF分泌细胞系，避免个体化基因转导步骤。
典型案例：
- Melacine
（Corixa公司）：异体黑色素瘤细胞裂解物疫苗，在某些亚组中显示临床获益 - Canvaxin
：异体黑色素瘤全细胞疫苗（BCG佐剂），III期试验未达主要终点
3.5 病毒载体疫苗
原理：使用经基因改造的病毒（腺病毒、痘病毒、慢病毒等）作为载体，将肿瘤抗原基因递送至体内，利用病毒天然的免疫原性增强免疫应答。
常用载体：
腺病毒（Adenovirus, Ad） 痘病毒（Vaccinia/Fowlpox） 腺相关病毒（AAV） 甲病毒（Alphavirus） 慢病毒（Lentivirus）
代表策略：
| PSA-TRICOM (PROSTVAC) | |||
| 腺病毒HER2疫苗 | |||
| CAN-2409 (ProstAtak) | |||
| GRT-C901/GRT-R02 |
Prime-Boost策略：先以腺病毒初免（Prime），再以痘病毒加强（Boost），增强免疫应答。
3.6 溶瘤病毒疫苗
溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OV）严格来说不完全是"疫苗"，但因其可直接裂解肿瘤并释放肿瘤抗原、诱导原位抗肿瘤免疫（in situ vaccination），被广泛视为肿瘤免疫治疗的重要一环。
双重机制：
- 直接溶瘤
：病毒在肿瘤细胞内选择性复制、裂解肿瘤细胞 - 原位疫苗接种效应
：裂解释放的肿瘤抗原+病毒PAMP激活全身抗肿瘤免疫
基因改造策略：
删除毒力基因（如HSV-1的ICP34.5/ICP47）以增强肿瘤选择性 插入免疫调节基因（如GM-CSF、IL-12、4-1BBL、IL-15） 增强对干扰素的敏感性以保护正常细胞
已获批及代表产品：
| T-VEC (Imlygic®) | |||
| Rigvir® | |||
| H101 (安柯瑞) | |||
| Delytact (G47∆) |
T-VEC前沿扩展（2023 Nature Medicine）：T-VEC联合新辅助化疗用于三阴性乳腺癌II期试验，展现良好前景。
新一代"武装"溶瘤病毒：
- OV-4-1BBL/IL15
（Cancer Gene Therapy, 2024）：编码4-1BBL和IL-15，增强TIL过继治疗在肝癌中的疗效 编码双特异性T细胞接合器（BiTE）的溶瘤病毒 联合CAR-T/免疫检查点抑制剂的协同方案
3.7 个体化新抗原疫苗
原理：
患者肿瘤组织 → 全外显子+RNA测序 → 生物信息学预测肿瘤特异性突变(新抗原) → MHC亲和力/免疫原性预测 → 筛选最优新抗原 → 个体化疫苗制备 → 回输患者核心优势：
靶向真正的肿瘤特异性抗原（非同义突变产物） 不受中枢免疫耐受限制 理论上精准度最高
技术路线对比：
| mRNA新抗原 | |||
| 长肽新抗原 | |||
| DC装载新抗原 | |||
| 病毒载体新抗原 |
临床关键数据：
mRNA-4157 + Keytruda：高危黑色素瘤3年复发/死亡风险↓49% NeoVax：黑色素瘤术后100%患者3年无复发 ELI-002：KRAS突变癌99%产生免疫应答
3.8 纳米/载体递送疫苗
原理：利用纳米材料（脂质纳米颗粒、聚合物纳米颗粒、无机纳米粒子等）作为抗原/佐剂共递送载体。
核心优势：
保护抗原免于降解 靶向淋巴结/APC 抗原+佐剂时空共递送 可调控释放动力学 可功能化表面修饰（靶向配体等）
主要载体系统：
- 脂质纳米颗粒（LNP）
：mRNA疫苗标配载体 - 聚合物纳米粒子
（PLGA等） - 病毒样颗粒（VLP）
：HPV预防性疫苗即此平台 - 无机纳米粒子
（金、氧化铁、介孔硅等） - 细胞膜包被纳米粒子
- 铁蛋白纳米笼
前沿突破：
- PILOT平台
（Nature Materials, 2025）：多肽-可电离脂质材料实现器官精准靶向（肺/肝/脾/胸腺/骨骼） - 衰老癌细胞纳米囊泡（SCCNV）
（Exp Mol Med, 2023）：无需外源佐剂、自带免疫原性的个性化纳米疫苗 - DC靶向VLP-mRNA
（Nature BME, 2024）：工程化辛德毕斯病毒糖蛋白VLP，精准靶向体内DC
3.9 其他新兴策略
3.9.1 益生菌口服疫苗
工程化益生菌在肠道原位裂解释放抗原纳米颗粒 通过M细胞靶向跨肠屏障、激活黏膜DC（Nature Communications, 2025） 口服无创递送，适合长期维持治疗
3.9.2 外泌体/细胞外囊泡疫苗
肿瘤细胞或DC来源外泌体携带天然MHC-肽复合物 安全性好，稳定性高，可穿越血脑屏障
3.9.3 iPSC全细胞预防疫苗
利用iPSC与肿瘤共享的表位作为广谱预防抗原 临床前数据显示无需鉴定特定TAA即可诱导保护性免疫（Nature BME, 2024）
3.9.4 热休克蛋白（HSP）-肽复合物疫苗
gp96-肽复合物（HSPPC-96），利用HSP作为天然佐剂携带全谱肿瘤肽 曾在III期随机试验中探索
4. 已获批上市的肿瘤疫苗
FDA/EMA批准的治疗性肿瘤疫苗
| BCG（卡介苗） | ||||
| Sipuleucel-T (Provenge®) | ||||
| T-VEC (Imlygic®) |
预防性肿瘤疫苗
其他国家/地区批准
5. 佐剂与递送系统
佐剂是决定疫苗免疫原性的关键因素，直接影响免疫应答的类型、强度和持续时间。
常见佐剂类型
| 铝盐 | ||
| TLR激动剂 | ||
| 油包水乳剂 | ||
| STING激动剂 | ||
| 细胞因子 | ||
| 皂苷类 |
递送系统演进
传统注射 → 纳米载体共递送 → 靶向递送 → 器官/细胞精准递送 → 智能响应递送- LNP
：mRNA疫苗金标准载体 - 聚合物纳米粒子
：可控降解、多抗原共载 - 生物仿生载体
（细胞膜包裹、外泌体、VLP）：规避免疫清除，天然靶向 - 刺激响应型递送
：pH/酶/氧化还原敏感的TME响应释放
6. 联合治疗策略
单体疫苗在晚期肿瘤中效果有限，联合治疗已成为核心策略。
6.1 疫苗 + 免疫检查点抑制剂（ICI）
核心逻辑：疫苗激活T细胞 → ICI解除T细胞耗竭/抑制 → 协同增效
6.2 疫苗 + 化疗/放疗
化疗可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤抗原，增强疫苗效果 放疗的"远隔效应"（Abscopal Effect）与疫苗协同 节拍化疗（低剂量环磷酰胺）可清除Treg，解除免疫抑制
6.3 疫苗 + 过继细胞治疗（ACT）
溶瘤病毒武装后增强TIL疗效（OV-4-1BBL/IL15 + TIL） DC疫苗联合CAR-T增强CAR-T在实体瘤中的扩增和持久性
6.4 多疫苗序贯/组合
Prime-Boost策略（不同载体序贯免疫）：腺病毒初免→痘病毒加强 T细胞疫苗 + B细胞疫苗联合诱导双向免疫
7. 临床进展概览（2024-2026）
进入III期临床的5款代表性疫苗（截至2025年底）
| BNT113 | |||
| PDS0101 | |||
| OSE2101 | |||
| GRT-C901/GRT-R02 | |||
| CAN-2409 (ProstAtak) |
中国进展亮点
- LK101
：中国首个NMPA批准临床的个体化新抗原mRNA疫苗（北京立康生命） - VGX-3100
：全球首款III期成功的治疗性HPV DNA疫苗，中国关键注册试验达标 中国eB病毒(EBV)阳性肿瘤mRNA疫苗获临床许可（2024年8月）
8. 挑战与未来展望
核心挑战
| 免疫抑制性肿瘤微环境（TME） | |
| 抗原异质性与免疫逃逸 | |
| 免疫原性不足 | |
| 患者筛选困境 | |
| 生产瓶颈 | |
| 临床终点设计 | |
| “冷肿瘤"vs"热肿瘤” |
未来方向
- 从辅助治疗走向预防
：在肿瘤负荷最低时（术后微小残留病灶/MRD）使用疫苗最有效 - 从TAA走向多价新抗原
：更精准、免疫原性更强 - 从体外制备走向体内抗原递送
：如体内DC靶向mRNA-LNP - 从单药走向合理联合
：疫苗+ICI ± 化疗/放疗 已成为标配思路 - 从不筛选走向精准筛选
：ctDNA监测MRD指导疫苗使用时机和疗效评估 - 标准化现货型疫苗+个性化定制并行
：通用型降成本铺面，个性化提高精度 - 多模态免疫监测
：单细胞测序、TCR谱、空间转录组学指导疫苗优化 - AI驱动新抗原预测
：深度学习提升免疫原性预测准确率
关键里程碑展望
- mRNA-4157(V940)
：有望成为首个获批上市的mRNA个体化新抗原肿瘤疫苗（2025-2026） 随着LNP递送技术、新抗原预测算法和联合免疫方案的成熟，肿瘤疫苗将从"概念验证"稳步走向"临床标准治疗"
参考资料：
Journal of Hematology & Oncology (2025): Cancer vaccines: current status and future directions Nature Reviews Immunology (2023): Challenges in developing personalized neoantigen cancer vaccines Molecular Cancer (2024): Advances and applications of RNA vaccines in tumor treatment Nature Reviews Clinical Oncology (2023): Therapy with oncolytic viruses: progress and challenges ClinicalTrials.gov / ASCO 2024 / ASH 2025 会议报告 163.com / 腾讯新闻 / 企鹅号 等行业媒体报道（2024-2026）
