对乙酰氨基酚(acetaminophen，APAP)作为临床常用的解热镇痛药，在常规治疗剂量下通常是安全有效的，但过量使用可引起药物性肝损伤，甚至导致急性肝功能衰竭。细胞焦亡已被证实是APAP诱导肝损伤的关键环节，其作用机制是该领域的研究热点之一，但其上游的精细调控网络，特别是识别APAP毒性信号的新的关键调控因子，仍有待深入探索。
2026年7月29日，桂林医科大学周军媚团队在《遗传》发表题为“TMEM121通过激活NLRP3/caspase-1/GSDMD通路加剧对乙酰氨基酚诱导的肝癌细胞焦亡”的研究论文，首次揭示跨膜蛋白TMEM121通过激活NLRP3/caspase-1/GSDMD通路，加剧APAP诱导的肝癌细胞焦亡。
该研究综合运用生物信息学预测、细胞功能实验和焦亡通路关键分子检测等方法对TMEM121基因在APAP诱导的肝癌细胞损伤中的作用及其分子机制进行了分析。首先，通过分子对接分析，发现TMEM121蛋白与APAP存在直接结合能力；GSE104601数据集分析及细胞实验证实，APAP负调控TMEM121基因的表达。在APAP刺激下，TMEM121过表达增加了Huh7细胞对APAP的敏感性，且逆转了TMEM121在未受刺激时对细胞增殖与迁移的促进作用。在机制方面，利用蛋白质免疫印迹、ELISA等方法对焦亡通路关键分子进行检测，结果显示在APAP刺激下，TMEM121过表达可上调NLRP3和caspase-1的表达，促进GSDMD发生剪切生成活性片段GSDMD-N，同时显著增加炎症因子IL-1β与IL-18的释放，加剧细胞焦亡的发生。乳酸脱氢酶释放实验及透射电镜观察进一步证实，TMEM121过表达加重了APAP引起的细胞膜损伤，并使细胞呈现细胞膜气泡状凸起、破裂及内容物外溢等典型焦亡形态特征(图)。
TMEM121调控APAP诱导的肝癌细胞焦亡模式示意图
该研究首次阐明TMEM121在APAP肝损伤中的新功能，丰富分子调控网络，为临床防治APAP过量肝损伤提供新靶点。
桂林医科大学第一附属医院周军媚副研究员为论文通讯作者，桂林医科大学第一附属医院硕士研究生何国良为论文第一作者。该研究获广西肝脏损伤与修复分子医学重点实验室、广西神经鞘脂代谢相关疾病基础研究重点实验室支持。
文章录用版链接：何国良，杨威，吴林晓，梁锦成，姚峰，周军媚. TMEM121通过激活NLRP3/caspase-1/GSDMD通路加剧对乙酰氨基酚诱导的肝癌细胞焦亡. 遗传, 2026. DOI：10.16288/j.yczz.25-348
《遗传》是由中国科学院遗传与发育生物学研究所和中国遗传学会共同主办、科学出版社出版的国家级学术期刊、中文核心期刊、中国精品科技期刊。1979年创刊，至今已有40多年历史，在国内遗传学和基因组学研究领域具有广泛的读者和较高的影响力，被国际和国内多家权威数据库收录，如PubMed、Medline、Scopus、CSTPCD、CSCD、中国知网、万方数据等，多次荣获“中国精品科技期刊”、“百种中国杰出学术期刊”和“中国国际影响力优秀学术期刊”等称号。
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