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CTD 5.3.1 生物药剂学研究报告示例 5.3.1.2 相对生物利用度和生物等效性

日期：2026-08-02 16:46:18 来源：网络整理作者：本站编辑评论：0

5.3.1.2 相对生物利用度和生物等效性研究报告ABM201-102：拟上市预充针与早期临床制剂的相对生物利用度研究

1. 研究背景

ABM201-101使用的早期临床制剂为：

浓度：100mg/mL；
剂量：150mg；
注射体积：1.5mL；
包装：西林瓶；
给药方式：由医护人员使用注射器抽取后注射。

拟上市制剂为：

浓度：150mg/mL；
剂量：150mg；
注射体积：1.0mL；
包装：预充式注射器；
给药方式：预充针直接皮下注射。

两种制剂在以下方面存在差异：

蛋白质浓度；
部分辅料浓度；
注射体积；
容器密闭系统；
给药装置；
生产规模。

因此开展相对生物利用度研究，以评价上述变化是否对人体PK产生具有临床意义的影响。

2. 研究目的

主要目的

比较拟上市预充式注射器制剂与早期临床西林瓶制剂单次皮下注射后的：

AUC₀–t；
AUC₀–∞；
Cmax。

次要目的

比较两种制剂的：

Tmax；
t₁/₂；
安全性；
注射部位耐受性；
免疫原性；
给药装置相关事件。

3. 研究设计

随机、开放、单次给药、平行对照研究。

组别	制剂	剂量	给药体积
试验组	拟上市150mg/mL预充针	150 mg	1.0 mL
参比组	早期临床100mg/mL西林瓶	150 mg	1.5 mL

由于ABM-201半衰期较长，采用平行设计。

4. 统计分析

对AUC₀–t、AUC₀–∞和Cmax进行对数转换。

计算试验制剂/参比制剂的：

·几何均值比；

·90%置信区间。

本虚构研究预先规定：

AUC和Cmax的90%置信区间均落在80.00%～125.00%范围内时，认为两种制剂的系统暴露具有可比性。

该接受范围仅为本示例中的研究设定，实际申报时应根据：

·产品特点；

·暴露—效应关系；

·治疗窗；

·制剂变化程度；

·监管沟通结果；

确定统计假设和接受标准。

5. 主要结果

PK参数	试验/参比几何均值比	90%置信区间
AUC₀–t	1.018	0.965～1.074
AUC₀–∞	1.021	0.969～1.076
Cmax	1.046	0.982～1.114

两种制剂的AUC和Cmax结果均符合预先规定的统计标准。

两组Tmax和t₁/₂相近。

未发现拟上市制剂导致新的安全性、局部耐受性或免疫原性风险。

6. 研究结论

拟上市150mg/mL预充针与早期临床100mg/mL西林瓶制剂的总体系统暴露具有可比性。

研究结果支持使用早期临床制剂获得的相关临床数据桥接拟上市制剂。

但制剂桥接结论还需结合以下资料综合判断：

·质量可比性；

·处方组成；

·关键质量属性；

·稳定性；

·包材相容性；

·可提取物和浸出物；

·给药装置性能；

·人因工程；

·注射部位耐受性。

5.3.1.3 体外—体内相关性研究报告

ABM-201体外—体内相关性研究不适用说明

1. 产品特征

ABM-201拟上市制剂为即释型单克隆抗体水溶液，采用皮下注射方式给药。

制剂不存在传统口服固体制剂的：

·崩解；

·溶出；

·胃肠道释放；

·胃肠道吸收过程。

2. 不适用理由

ABM-201未建立以体外释放或溶出结果预测人体系统暴露的体外—体内相关性模型。

制剂的关键质量属性主要通过以下方法控制：

·蛋白质含量；

·纯度；

·聚集体；

·电荷异质性；

·生物学活性；

·可见和亚可见颗粒；

·pH；

·渗透压；

·无菌；

·内毒素；

·装置递送剂量准确性。

因此，本品不提交传统意义上的体外—体内相关性研究报告。

3. 需要注意的例外

如果抗体产品属于以下类型，则不能简单写“不适用”：

·缓释微球；

·植入剂；

·长效原位凝胶；

·纳米递送系统；

·可控制释放的组合产品；

·具有明确体外释放步骤的长效制剂。

此类产品可能需要评价体外释放方法是否能够反映或预测人体暴露。

5.3.1.4 人体研究的生物分析和分析方法报告

本章节提交的是用于人体临床样本检测的方法报告，不是模块3中的药品质量分析方法。

建议包括以下报告。

5.3.1.4.1 血清药物浓度分析方法验证报告

报告编号

ABM201-BIO-001。

方法用途

定量检测人血清中的ABM-201药物浓度。

方法类型

经验证的配体结合法。

方法验证内容

至少包括：

·分析范围；

·LLOQ；

·标准曲线；

·准确度；

·精密度；

·选择性；

·特异性；

·稀释线性；

·平行性；

·钩状效应；

·基质效应；

·冻融稳定性；

·短期稳定性；

·长期稳定性；

·处理后样本稳定性；

·关键试剂稳定性；

·试剂批次变更评价。

示例：

方法学参数	验证结果
分析范围	0.050～20.0μg/mL
LLOQ	0.050 μg/mL
批内准确度	−7.2%～8.5%
批间准确度	−6.4%～7.8%
批内精密度	≤8.9%
批间精密度	≤9.7%
冻融稳定性	5次冻融稳定
长期稳定性	−80℃保存12个月稳定

5.3.1.4.2 临床PK样本分析报告

报告编号

ABM201-BIO-002和ABM201-BIO-003。

报告内容

应包括：

·样本接收情况；

·样本储存条件；

·样本分析批次；

·标准曲线和质控样本结果；

·分析批接受或拒绝情况；

·样本复测情况；

·稀释重测情况；

·异常事件调查；

·样本稳定性覆盖情况；

·重复分析；

·最终报告浓度；

·质量保证声明。

如发生样本复测，应说明：

·复测原因；

·是否预先规定；

·原始结果；

·复测结果；

·最终采用结果；

·是否可能造成选择性报告。

5.3.1.4.3 ADA分析方法验证报告

报告编号

ABM201-IMM-001。

检测策略

采用分层检测策略：

1.筛选试验；

2.确证试验；

3.滴度测定；

4.必要时进行结构域或同种型分析。

方法验证内容

应包括：

·筛选临界值；

·确证临界值；

·滴度临界值；

·灵敏度；

·药物耐受性；

·靶点耐受性；

·选择性；

·精密度；

·特异性；

·钩状效应；

·稳定性；

·最低需要稀释倍数；

·阳性对照抗体；

·关键试剂控制。

对于治疗性抗体，应特别说明：

·高药物浓度是否掩盖ADA；

·游离靶点是否干扰检测；

·样本采集时间是否足以降低药物干扰；

·不同研究使用的方法是否一致；

·方法变更后是否完成桥接。

5.3.1.4.4 NAb分析方法验证报告

报告编号

ABM201-IMM-002。

NAb方法应根据ABM-201作用机制选择：

·细胞法；

·配体结合竞争法；

·其他经论证的方法。

报告应说明：

·方法与药物作用机制的相关性；

·灵敏度；

·药物耐受性；

·选择性；

·精密度；

·临界值；

·阳性对照；

·样本处理方法；

·方法局限性。

5.3.1.4.5 免疫原性样本分析报告

报告编号

ABM201-IMM-003。

应包括：

·各研究的ADA有效评价人数；

·基线阳性结果；

·治疗后阳性结果；

·滴度；

·持续性分类；

·一过性分类；

·NAb结果；

·样本缺失情况；

·无法评价样本；

·分析批接受情况；

·复测情况；

·方法偏差；

·最终免疫原性结果数据集。

五、5.3.1各子章节的核心区别

CTD位置	回答的核心问题	抗体常见研究
5.3.1.1	某种非静脉给药途径有多少药物进入系统循环	SC相对于IV的绝对BA
5.3.1.2	两个制剂、处方、浓度、装置或工艺版本的暴露是否可比	临床制剂与拟上市制剂桥接
5.3.1.3	能否用体外释放结果预测人体暴露	普通抗体注射液通常不适用
5.3.1.4	人体样本是采用什么方法检测、方法是否可靠	PK、ADA和NAb方法报告