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Dev Cell | 周围组织的机械刺激激活果蝇分化生殖细胞中的线粒体能量代谢

日期：2023-09-01 09:03:49 来源：网络整理作者：本站编辑浏览：23 评论：0

责编 | 兮

线粒体是细胞的代谢中心，通过氧化磷酸化 (OXPHOS) 生成细胞内绝大部分ATP。细胞分化过程通常伴随着一个从糖酵解到OXPHOS的代谢机制转变。多种干细胞和未分化细胞主要通过糖酵解产生ATP。由于没有被完全氧化，糖酵解代谢产物可用来参与生物合成以支持细胞的生长和增殖。而在分化过程中，细胞会激活OXPHOS，通过完全氧化碳源更高效的产生ATP。单细胞生物可以通过感知生长环境中的营养峰度和可用性来直接调整能量代谢机制。而在多细胞生物中，干细胞分化期间能量代谢转变的调控机制仍不清楚。

细胞分化通常伴随着细胞位移或组织形态变化。随着分化细胞进入新的微环境，它们与周围细胞建立相互作用，改变了细胞的受力。细胞表面有可以感知外部机械刺激的机制，并将其转化为各种细胞内信号。这一机制可以控制哺乳动物和果蝇中干细胞的更新和分化。但是在分化细胞中，能量代谢转变是否与机械力信号传导有关尚待探索。

果蝇卵细胞发育为研究线粒体生物合成、能量代谢及其发育调控提供了一个理想的模型。由生殖干细胞产生的卵母细胞通过4轮不完全分裂，形成一个由16个细胞相互连接的生殖细胞囊 (germline cyst)。随后，生殖细胞囊受到周围的体细胞挤压变得扁平并且开始分化，最终形成由1个卵细胞和15个营养细胞组成的球形的卵泡囊。美国国立卫生研究院Hong Xu团队之前发现，JNK信号通路在分化中的生殖细胞囊 (differentiating cyst) 中被激活。JNK提高了胰岛素受体信号通路的活性，而胰岛素受体信号通路又与Myc转录因子形成了正反馈环路。这一系列的调控提高了OXPHOS相关基因的表达。然而，导致JNK激活的机理未被阐明。

2023年8月29日，美国国立卫生研究院Hong Xu团队的王纵横博士等研究人员在Developmental Cell发表题为Mechanical stimulation from the surrounding tissue activates mitochondrial energy metabolism in Drosophila differentiating germ cells的研究论文。通过运用遗传学，酶组织化学，荧光寿命成像 (FLIM)，和荧光实时成像，研究人员回答了上述问题。作者利用RNA干扰让体细胞不能完全包裹和挤压分化中的生殖细胞囊，导致生殖细胞囊中JNK和OXPHOS的活性有显著的下降。脂膜张力荧光染料Flipper-TR和FLIM成像技术揭示生殖细胞囊的扁平化导致其细胞膜张力增加。失去体细胞挤压而保持球形的分化生殖细胞囊中的细胞膜张力则没有明显变化。随后，作者通过增加细胞膜皮层肌动蛋白的收缩活性 (cortical actomyosin contractility) 提高了球形的分化生殖细胞囊中细胞膜张力，并观察到JNK和OXPHOS的活性得以恢复。此结果表明受到挤压导致的细胞膜张力提高是OXPHOS在分化生殖细胞囊中激活的关键。

作者通过对果蝇的40个机械刺激反应相关基因进行RNAi筛选发现JNK和OXPHOS在分化生殖细胞囊中的活性依赖于机械力激活的离子通道Tmc。哺乳动物的TMC1是内耳毛细胞的机械电转导通道的孔形成蛋白，并且在结构上与高渗透性钙通道有关。因此作者新构建了一个比色荧光钙报告基因 (mTagBFP2-P2A-GCaMP6s)，并对表达了报告基因的生殖细胞进行实时成像。作者发现对照组胞质中钙粒子浓度随着生殖细胞囊分化而递减。抑制Tmc或者去除体细胞挤压都会进一步降低分化生殖细胞囊中的钙粒子浓度。而提高球形的分化生殖细胞囊的细胞膜张力则可以恢复胞质中的钙粒子浓度。此外, 用遗传学的方法降低分化生殖细胞囊中胞质里钙粒子浓度可以显著降低JNK和OXPHOS的活性。这些实验结果说明Tmc通过维持钙粒子浓度来激活OXPHOS。随后的研究中，作者进一步发现钙/钙调蛋白依赖性激酶I (CaMKI) 在生殖细胞囊分化过程中上调表达并和Fray激酶介导钙依赖的JNK激活。

这一项研究揭示了在发育组织中产生的机械力可作为一种触发机制，将能量代谢转变与细胞分化和组织发育耦联在一起，并且对于哺乳动物中其他发育过程中的代谢转变具有重要联系。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.devcel.2023.08.007

制版人：十一

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