PBPK模型在药物研发中用得越来越广，但EMA和FDA的审评反馈显示，不少提交的模型并没有达到监管预期。这篇由工业界和学术界多位专家联合撰写的白皮书，系统梳理了PBPK建模的全流程最佳实践，并特别呼应了ICH M15指南的要求。如果你正在做PBPK建模，或者打算用它来支持申报，这篇文章值得去下载细读。

1. 研究背景与问题

PBPK建模作为MIDD的支柱之一，已经广泛应用于DDI评估、特殊人群（儿童、肝肾损伤）剂量推荐、临床研究豁免、生物等效性评价等场景。但EMA在2025年组织的一次研讨会上明确指出：很多提交的PBPK模型并未被认定为其预期用途是“充分合格的”。FDA的反馈也有类似声音。

问题出在哪里？不全是技术能力，更多在于模型开发、验证和报告过程中的不透明、不系统。没有统一的术语和操作标准，导致监管者评估时不得不反复追问细节。ICH M15指南为此提供了框架，但还需要更落地的实操细则。这篇白皮书正是填补这个缺口，给出从规划到报告每一步的“应当怎么做”。

▲ 图1 | PBPK best-practice framework：从 Planning、Data compilation、Model development、Model evaluation、Model application 到 Reporting，串起 PBPK 建模从问题定义到监管文档的完整流程。

2. 方法与模型

论文将PBPK建模过程分为六个阶段：规划、数据编译、模型开发、验证、应用、报告。每个阶段都列出了关键要点和注意事项。

2.1 规划：先想清楚“要回答什么问题”

模型开发的第一步不是打开软件，而是明确问题（QoI）和使用场景（CoU）。ICH M15要求用“评估表”记录这些内容，包括模型预期的决策影响程度和错误决策的后果（CoWD）。这两个指标决定了模型验证需要做到多严格。

有意思的是，研究团队特别指出，建模目标允许迭代，随着新数据出现，QoI和CoU可以调整，但必须在评估表中透明记录变更理由。比如，先用PBPK做DDI风险初筛，后面发现需要进一步优化剂量，那就重新定义CoU，补做验证。

2.2 数据编译：系统参数、药物参数、PK数据：一个都不能少

PBPK模型的核心是系统参数（生理学框架）和药物参数（理化性质+ADME数据）。

系统参数：现代PBPK软件平台内置了从文献中整理的人体和动物生理参数数据库，它们应有版本控制且来源透明。但用户不能无脑用默认值，必须根据目标人群（如儿科、肝硬化、肥胖）核查参数是否合适。虚拟人群的生成算法中，IIV的分布和协方差结构也需要根据特定疾病状态调整。

药物参数：这部分需要详尽的清单。论文给出了典型参数列表：

• 理化性质：分子量、脂溶性（logP/logD/pKa）、溶解度、血浆蛋白结合率、肠道渗透性 

• 吸收：Caco-2/PAMPA表观渗透性、生物相关介质中的溶出和溶解曲线 - 分布：血/血浆分配比、组织/血浆分配系数（Kp）或组织组成数据 

• 代谢：清除率（CLint来自肝细胞、亚细胞组分或重组酶系统）、Michaelis-Menten参数（Vmax, Km）、各酶代谢贡献（fm） 

• 转运体：主动摄取和外排的动力学参数（Vmax, Km, CLactive）、抑制常数（Ki） 

• 酶扰动参数：对于DDI，需要EC50、Emax或Ki，并理解抑制机制（竞争性、非竞争性、时间依赖性等）

论文强调，in silico预测值应注明不确定性，最好用实验数据确认。in vitro数据要记录具体的试验方法（细胞系统、蛋白浓度、底物浓度范围等），如果有多个来源，需要说明选择逻辑。如果开发过程中优化过参数，应清晰描述。

2.3 模型开发与验证：不是一次“拟合”就完事

模型开发遵循“学习-确认”循环。初始模型用独立数据（如临床1期数据）进行验证。论文列出两类验证：

• 内部验证：用训练数据拟合，评估GOF、VPC、参数不确定性

• 外部验证：用独立的数据集（如另一个剂量组、另一项研究）检验模型预测能力

对于不同CoU，验证的严格程度不同。例如，如果模型用来替代关键临床DDI研究，需要至少两个正向验证案例；如果只是支持早期剂量选择，一个案例也可能够了。

模型评估还包括灵敏度分析：哪个参数对预测结果最敏感？参数的不确定性如何传递到决策？这些分析应该前瞻性地规划，而不是事后找理由。

2.4 应用与报告：最后一步经常做得不够好

报告是连接建模者和审评者的桥梁。论文引用了ICH M15中的评估表，并建议将模型文件、假设、验证结果、应用结果整理成标准格式。特别需要包含：

• 明确说明CoU和QoI 

• 模型结构图（器官组成、消除路径） 

• 所有参数的来源和数值（最好以表格列出） 

• 虚拟人群的设置细节（年龄、体重、器官功能等分布） 

• 模型的局限性（哪些情况未覆盖、哪些假设未验证）

3. 核心结果

这篇白皮书本身没有新的实验数据，它的“结果”是一套最佳实践清单。归纳下来，几个关键点：

1. 规划先行。没有清晰的QoI和CoU，后面所有工作都可能白做。建议正式建模前就填写ICH M15评估表，以此作为与团队和审评者沟通的基础。

2. 数据质量决定模型质量。药物参数不准确，再复杂的模型也救不了。特别是in vitro数据，要清楚测量方法是否与体内情景匹配（比如，Caco-2的渗透性并不能直接等同于人体肠壁渗透系数）。

3. 验证要“够用”。不同CoU对验证要求不同，但至少要有一个外部数据集。不要陷入“验证越多越好”的误区，浪费资源，但如果CoU影响重大（如替代临床试验），必须有足够有力的证据。

4. 透明度是关键。报告不仅要写模型做了什么，还要写清楚没做什么、假设是什么、为什么选这个结构。审评者最怕遇到“黑箱”报告。

5. 与ICH M15对齐。研究团队认为，如果PBPK工作者能主动使用M15的评估表，并按照本文建议的流程执行，监管接受度会大幅提升。

4. 讨论与启发

这篇白皮书最实用的地方在于，它把ICH M15的“宏观框架”落到了具体操作层面。比如，M15说“模型应根据预期用途进行验证”，但怎么验证才算到位？论文给出了案例导向的建议：对于DDI，需至少2个正向验证。对于儿童剂量推演，需考虑解剖生理的年龄依赖性和酶成熟度函数。

另一个启发：参数的不确定性管理。很多时候，我们习惯用单点估计去预测，但监管机构越来越关注置信区间或概率陈述。研究团队建议在报告中纳入参数的敏感性分析和预测区间的展示。

自己的理解：国内PBPK建模的普及程度在提升，但不少团队还停留在“软件跑通了就算数”的阶段。这篇文章提到的“参数溯源”和“决策后果评估”在我们日常工作中容易被忽视。比如，我见过一个DDI模型，用了肝细胞代谢的CLint，却忽略了转运体介导的肝摄取——结果预测的AUC比值明显偏低。这类问题，如果在规划阶段做系统性的风险识别，是可以提前避免的。

局限性：作为白皮书，它没有给出具体的数学公式或软件操作步骤，更多是原则性指导。对于刚入门的人，可能需要结合具体的软件教程（如PK-Sim、Simcyp、GastroPlus）才能落地。另外，文中对“虚拟人群”的生成算法讨论不多，而实际中IIV的设定非常影响预测的变异性。

5. 结论

这篇白皮书为PBPK建模的实践者和监管申报者提供了清晰的行动路线图。核心逻辑是：从定义问题开始，用高质量数据建模型，用足够的验证支撑决策，用透明报告赢得信任。如果你正在准备一个PBPK支持申报的项目，不妨对照文中清单自查一遍，很可能发现一些之前被忽略的环节。

参考资料

[1] Chenel M, Dallmann A, Ince I, et al. Best Practices in Physiologically Based Pharmacokinetic (PBPK) Modeling. CPT Pharmacom Syst Pharma, 2026, 15: e70295. DOI: 10.1002/psp4.70295