骨形成蛋白(BMP)深度研究报告

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文章来源：元诚资本

骨形成蛋白的故事始于1965年，加州大学洛杉矶分校（UCLA）的骨科医生Marshall R. Urist做出了一个开创性观察：脱钙骨基质（DBM）植入肌肉组织后，能够诱导全新骨组织的形成。这一发现揭示了骨基质中存在一种可扩散的成骨诱导因子，Urist将其命名为「骨形成蛋白」。BMP的分子鉴定经历了以下关键里程碑：

• 1965年：Urist在脱钙骨基质中发现成骨诱导活性

• 1988年：Wozney等人在遗传学研究所首次克隆BMP基因（BMP-1、BMP-2、BMP-3）

• 1990年代：重组BMP-2和BMP-7开始生产并进行临床前试验

• 2002年：FDA批准rhBMP-2（Infuse，美敦力）用于前路腰椎椎间融合术（ALIF）

• 2004年：FDA授予rhBMP-7（OP-1，史赛克）人道主义器械豁免，用于后外侧融合修复

• 2009年：中国批准九源基因的骨优导（BoneGuide），成为首个国产rhBMP-2骨修复材料

• 2022年：正海生物的rhBMP-2骨填充产品获中国国家药监局批准上市

骨形成蛋白是属于TGF-β（转化生长因子-β）超家族的分泌型信号分子。它们以大分子前体蛋白的形式合成，经过蛋白水解加工后释放具有生物活性的C端结构域。BMP是多功能蛋白，其效应高度依赖于环境条件，调控包括成骨、软骨形成、胚胎发育、血管生物学和肿瘤进展等多种过程。

尽管名为「骨形成蛋白」，但并非所有BMP都能直接诱导骨形成。BMP家族在功能上可分为：

• 成骨诱导型BMP：BMP-2、BMP-4、BMP-6、BMP-7、BMP-9——能够独立诱导骨形成

• 非成骨型BMP：BMP-3（骨形成抑制因子）、BMP-8、BMP-10、BMP-15——参与其他发育过程

• BMP-1：尽管名为BMP-1，它实际上是一种金属蛋白酶（前胶原C端蛋白酶），不属于TGF-β超家族

下图展示了BMP家族分类及主要成员的关键功能：

BMP信号传导始于BMP配体与由两个I型和两个II型丝氨酸/苏氨酸激酶受体组成的异源四聚体复合物结合。受体系统包括：

I型受体（共7种，活化素受体样激酶——ALK）：

• ALK1（ACVRL1）：在内皮细胞中表达，参与血管发育

• ALK2（ACVR1）：对间充质分化至关重要；其突变导致进行性骨化性纤维发育不良（FOP）

• ALK3（BMPR1A）：BMP-2/BMP-4的主要受体；对骨形成和胃肠道稳态至关重要

• ALK6（BMPR1B）：对软骨形成和卵巢功能具有重要作用

II型受体（与BMP信号相关的3种）：

• BMPR2：BMP信号通路特有；含有一个独特的509氨基酸C端延伸结构域，在I型受体中不存在

• ActRII（ACVR2A）：BMP、活化素和肌肉抑制素的共用受体

• ActRIIB（ACVR2B）：同样为共用受体；在肌肉量调控中起关键作用

受体结构包括：胞外配体结合域、单次跨膜域、胞内丝氨酸/苏氨酸激酶域和胞质C端尾部。BMPR2独特的C端延伸（由外显子12和13编码）作为接头蛋白的对接位点，在非经典信号通路中发挥作用。

经典BMP信号级联遵循明确的序列：

1. 配体结合：BMP配体与预形成的I型-II型受体异源四聚体复合物结合

2. 受体激活：II型受体磷酸化I型受体的GS结构域（特征性的甘氨酸-丝氨酸富集区）

3. 负调控：FKBP12（一种亲免素）结合非活性I型受体，防止非配体依赖性激活。配体结合后FKBP12被释放

4. R-SMAD激活：活化的I型受体磷酸化受体调控型SMAD（R-SMAD）——即SMAD1、SMAD5和SMAD8

5. 复合体形成：磷酸化的R-SMAD与共同介质SMAD（Co-SMAD4）形成异源复合体

6. 核转位：SMAD复合体转移至细胞核

7. 转录调控：复合体与转录因子、共激活子和共抑制子结合，调控靶基因表达

关键下游靶基因包括：

• ID1（分化抑制因子1）：典型的BMP靶基因，调控细胞侵袭、增殖和自我更新

• RUNX2（Runt相关转录因子2）：成骨细胞分化的主控转录因子

• Msx2：同源框转录因子，参与成骨、牙齿发育和肢体模式形成

• Dlx5：同源框转录因子，激活RUNX2并促进晚期成骨细胞分化

除经典SMAD通路外，BMP受体激活还可触发多种非经典（非SMAD依赖性）信号级联：

• p38 MAPK通路：在BMPR2下游激活，参与成骨细胞分化和细胞存活

• JNK（c-Jun N端激酶）通路：介导应激反应和细胞凋亡

• 小GTP酶（Rho和Rac）：调控细胞骨架组织和细胞迁移

这些非经典通路提供了额外的调控层次，可能解释了在不同细胞类型和组织中观察到的BMP信号的环境依赖性效应。

BMPR2突变具有深远的临床意义，尤其在肺动脉高压（PAH）方面：

• 超过70%的家族性PAH患者携带杂合BMPR2突变

• 超过20%的特发性PAH患者存在BMPR2突变

• 携带BMPR2突变的PAH患者表现出更严重的疾病和更高的死亡风险

此外，BMPR2在健康人的肺血管内皮细胞和血管平滑肌层中高表达，其功能失调通过损害内皮功能和增加血管平滑肌增殖而参与PAH的病理生物学过程。

表1. FDA批准的BMP产品

脊柱融合是BMP最大的临床应用领域，约占总使用量的42%。rhBMP-2（Infuse）已广泛应用于：

• 前路腰椎椎间融合术（ALIF）：原始FDA批准适应症

• 后路腰椎椎间融合术（PLIF）和经椎间孔腰椎椎间融合术（TLIF）：已成为广泛使用的超适应症应用

• 前路颈椎切除融合术（ACDF）：超适应症使用，并发症发生率较高

临床研究表明，rhBMP-2的融合率达到或超过髂骨自体移植（ICBG），同时消除了取骨区并发症。然而，异位骨形成、软组织肿胀（尤其是颈椎应用中）和潜在致癌性等担忧引发了更严格的监管审查。

BMP-2在牙科和颅颌面外科中应用广泛，约占临床使用量的23%：

• 上颌窦底提升术：rhBMP-2/ACS获FDA批准用于增加骨高度以放置种植体

• 牙槽嵴保存：拔牙后维持骨量

• 局部牙槽嵴增量：种植前需骨再生的缺损区域

• 唇腭裂修复：儿童颅颌面重建

BMP越来越多地用于复杂骨折和骨缺损的治疗（合计约占使用量的27%）：

• 开放性胫骨骨折：Infuse获FDA批准用于髓内钉固定的急性开放性胫骨骨折

• 骨不连骨折：rhBMP-7用于常规治疗失败后的顽固性骨不连

• 临界尺寸骨缺损：创伤、肿瘤切除或感染导致的大段骨缺损

• 股骨头缺血性坏死：在股骨头骨坏死中的新兴应用

图3. BMP临床应用按使用量分布

[数据来源：QYResearch及美敦力年报数据，2025年]

自2009年九源基因骨优导获批以来，中国BMP临床格局发生了显著演变：

• 骨优导（BoneGuide）：中国首个获批的rhBMP-2骨修复材料（2009年），用于创伤及骨科骨缺损修复

• 正海生物rhBMP-2产品：2022年10月获批，用于填充创伤或手术导致的不影响结构稳定性的骨缺损

• 九源基因新一代产品JY23：含BMP-2多能生物骨，已取得注册检验报告，JY23-2（注射型骨修复产品）完成动物预试验，为骨科业务持续发展储备后续力量

注：不同研究机构的市场规模差异反映了研究范围（仅BMP-2 vs. 全部BMP）、方法论和地理覆盖范围的差异。GII Research 2026年5月报告的7.42亿美元（2025年）是最新的综合估算值，CAGR下调至3.39%反映了对高成本和监管审查的保守预期。

图5. 全球BMP市场规模趋势与预测（2020-2031年）

[数据来源：GII Research全球BMP市场报告，2026年5月；QYResearch BMP-2市场报告，2026年1月]

按产品类型：

• rhBMP-2：以约80%+的市场份额主导市场；包括美敦力Infuse、九源基因骨优导

• rhBMP-7：因适应症有限和供应紧张，份额持续下降

• 天然BMP（nBMPs）：在某些细分市场占约25%份额；来源于脱钙骨基质

• 新兴产品：rhBMP-4、rhBMP-6、rhBMP-9处于不同临床试验阶段

按应用领域：

• 脊柱融合：最大细分市场（约42%），受人口老龄化和退行性椎间盘疾病驱动

• 牙科/种植：增长最快的细分市场（约23%），受牙科种植体手术量增加驱动

• 创伤/骨折修复：约15%份额，适应症持续扩展

• 骨缺损修复：约12%份额，包括肿瘤切除和感染相关缺损

按地理区域：

• 北美：最大市场，受美敦力Infuse主导和高脊柱手术率驱动

• 亚太地区：增长最快的区域，尤其中国受国产产品获批驱动

• 欧洲：稳定增长，各国监管环境差异较大

中国BMP市场正经历快速扩张，受国产产品获批、骨科手术量增加和政府对国产医疗器械创新支持驱动。据行业报告：

• 2025年中国BMP骨修复材料市场规模约18.7亿元人民币，占全球市场约35%

• 预计2031年中国BMP骨修复材料市场规模将达28亿元以上，CAGR约6.5%

• rhBMP-2主导中国市场，市场份额超过80%

• 2024年中国骨修复材料市场约25.8亿元人民币，其中BMP类产品占比持续提升

图6. 中国BMP骨修复材料市场份额对比（2022年 vs. 2024年估）

[数据来源：中金公司（CICC）报告引自九源基因IPO招股书；行业估算]

全球BMP市场呈现相对集中的竞争结构：

九源基因工程有限公司成立于1993年，总部位于中国杭州，是中国BMP市场最重要的参与者。公司于2024年12月在香港联交所上市（2566.HK），已确立其作为全球第二家商业化rhBMP-2产品的企业的地位。

核心业务指标：

• 骨优导（BoneGuide）：2009年10月获批，2010年上市；中国首个rhBMP-2骨修复材料。2025年骨优导销量继续增长，公司已于2025年4月启动扩产项目，预计完成后产能提升5倍以上。骨优导已获印度尼西亚卫生部正式上市批准，首次进入东盟市场；生产场地获巴西ANVISA的GMP认证

• 市场地位：2022年以17.2%的全国市场份额位居中国骨修复材料市场第二，2025年持续巩固领先地位

• 营收：2025年公司实现营业收入13.06亿元，净利润1.38亿元，毛利率达80.7%，归母净利率提升至10.6%

• 新一代产品JY23：含BMP-2多能生物骨，已取得注册检验报告；JY23-2（注射型骨修复产品）完成动物预试验，结果显示产品可以有效成骨，为骨科业务持续发展储备后续力量

九源基因的竞争优势：

• 中国rhBMP-2市场的先发优势（15年以上临床数据积累），2025年启动5倍扩产项目

• 成熟的制造能力和法规经验

• 华东医药集团作为大股东的产业链协同

• 从BMP向代谢疾病领域（包括司美格鲁肽生物类似药NDA在审、JY54创新药IND已获受理）扩展的产品管线

韩国企业正在成为全球BMP市场的重要竞争者：

• CGBIO于2025年4月获得NOVOSIS PUTTY的FDA IDE批准，这是一种基于rhBMP-2的骨移植产品，正向美国市场迈进。2026年5月，CGBIO与强生旗下DePuy Synthes签署全球临床开发及独家商业化协议，将合作区域从亚太扩展至美国、加拿大及澳大利亚。美国IDE临床研究计划于2026年下半年正式启动

• NOVOSIS PUTTY经过工程化设计，能够增强高密度骨形成，同时最大限度地减少异位骨生长——这是早期rhBMP-2产品常见的不良反应

• 大熊制药（Daewoong Pharmaceutical）作为CGBIO NOVOSIS系统的rhBMP-2蛋白制造商。NOVOSIS采用CGBIO自主研发的SLOREL™缓释载体技术调控rhBMP-2释放，并结合羟基磷灰石（CaHA）陶瓷支架结构

• 这代表了对美敦力在美国BMP市场主导地位的潜在挑战，尤其是NOVOSIS已获得强生/DePuy Synthes的全球商业化背书，如果能够证明改善的安全性特征，将显著改变竞争格局

上海瑞邦生物材料有限公司成立于1998年，总部位于上海张江高新区青浦园，是中国骨修复材料领域的领军企业之一。公司由中科院院士刘昌胜教授创立，刘昌胜是全球首位提出“材料生物学”概念的科学家，其团队经过20余年产学研合作，在rhBMP-2规模化生产和高活性骨修复体创制方面取得重大突破。

核心业务指标：

• rhBMP-2产品：通过自主研发原核表达系统，攻克规模化生产难题，骨诱导活性达国际领先水平，生产成本仅为国外同类产品的五分之一；rhBMP-2/类骨磷灰石多级结构骨修复体获国内首张此类产品注册证

• 市场地位：国内骨修复材料市场占有率达25%，产品已在全国2000余家医院应用，累计使用超过百万例

• 营收：2023年销售额首次达1亿元，2024年增至1.2亿元，预计2025年将突破1.5亿元；年产值产能可达3至5亿元

• 技术荣誉：2023年凭借“载生长因子（rhBMP-2）高活性骨修复体的创制及临床应用”荣获上海市科学技术奖技术发明特等奖；拥有4项国内发明专利和1项美国发明专利

瑞邦生物的竞争优势：

• 成本优势突出：通过自主创新的原核表达系统实现rhBMP-2大规模生产，生产成本仅为国外同类产品的五分之一，临床治疗费用显著降低

• 产学研深度融合：依托刘昌胜院士团队20余年科研积累，与华东理工大学、复旦大学附属中山医院、四川大学附属华西医院等多家单位联合攻关

• 产品线多元化：自固化磷酸钙人工骨、rhBMP-2骨修复体双产品线布局，覆盖骨缺损修复、口腔颌面外科、腰椎融合等多领域，计划推出针对老年病和骨质疏松的微创注射产品

• 国际化布局：计划通过CE认证开拓欧洲及其他国际市场，目标成为国际领先的骨修复材料供应商

尽管具有临床有效性，BMP——尤其是rhBMP-2——与显著的不良反应相关，已引发FDA警告和持续的安全监测：

全球监管现状：

• FDA（美国）：Infuse获批特定适应症（ALIF、开放性胫骨骨折、上颌窦提升、牙槽嵴保存）；超适应症使用普遍但存在法律风险

• NMPA（中国）：九源基因骨优导获批（2009）；正海生物rhBMP-2获批（2022）；瑞邦生物rhBMP-2/类骨磷灰石修复体获国内首张注册证，均限特定骨科适应症

• EMA（欧洲）：各成员国批准状态不一，通常跟随FDA的适应症方向

• KFDA（韩国）：CGBIO NOVOSIS Putty在FDA IDE批准下进行美国临床试验

监管趋势：

• 对超适应症使用的审查日益严格，尤其是颈椎应用

• 所有BMP产品的上市后监测要求扩大

• 新型递送系统必须证明改善的安全性特征才能获得监管批准

• 中国NMPA简化国产BMP产品审批流程

图7. PubMed平台BMP相关研究论文发表趋势（2015-2025）

[数据来源：PubMed以「bone morphogenetic protein」为关键词的检索结果，2025年]

论文增长反映了多个活跃研究领域，包括新型递送系统、肿瘤生物学应用和再生医学方法。

BMP研究最活跃的领域之一是开发先进递送系统，以解决Infuse使用的原始胶原海绵（ACS）递送系统的局限性。关键创新包括：

图8. BMP递送系统从1965年至今的演进历程

• 水凝胶系统：整合了BMP2-loaded间充质干细胞来源外泌体（BMP2-EVs）的胶原水凝胶，用于安全、高效、可注射的骨再生（Nature Scientific Reports, 2025）

• 纳米载体递送：载有BMP-2的PBN支架通过骨特异性药物递送展现出卓越的骨再生能力（Nature, 2025）

• 时空控释：SLM-Ti/水凝胶复合支架实现地塞米松和BMP-2的时空控释（2026年）

• 四面体框架核酸水凝胶：HA-p3T支架能够特异性捕获内源性BMP-2以促进骨再生（Biomaterials, 2025）

• 3D打印支架：增材制造技术实现患者特异性骨移植，具有可控的BMP-2负载和释放动力学

梅奥诊所突破（2025年）：

梅奥诊所2025年6月发表的一项里程碑研究解决了rhBMP-2治疗相关的低骨质量和副作用问题。该团队通过基因工程改造间充质干细胞（MSCs），使其产生同时携带BMP2和BMP7的细胞外囊泡。这种方法实现了自分泌BMP释放，提供持续的局部递送，同时减少全身暴露和相关副作用。

华东理工大学（2025年）：

华东理工大学刘昌胜教授团队经过20余年的产学研合作，开发了创新的骨修复材料，优化了BMP-2的负载和释放。其工作被认定为骨再生领域的重大突破，证明缓释递送系统可以在大幅提高临床效果的同时减少所需的BMP-2总剂量。

iPSC衍生血小板方法（2025年）：

一种使用人iPSC衍生巨核细胞和血小板的新方法展示了不依赖BMP-2的骨形成能力。该研究提供了一种具有良好安全性和标准化生产潜力的新型细胞治疗方案，揭示了一种不同于BMP信号通路的独特机制。

BMP在肿瘤生物学中扮演复杂的环境依赖性角色，根据组织类型、遗传背景和肿瘤阶段的不同，既可作为肿瘤促进因子也可作为肿瘤抑制因子。关键发现：

这种双重角色为BMP靶向的肿瘤治疗既带来了机遇也带来了挑战。BMP信号在不同组织环境中的复杂性意味着，治疗性靶向需要仔细考虑特定癌症类型和微环境。

• 全球人口老龄化：退行性脊柱疾病和骨质疏松性骨折发病率增加

• 牙科种植体市场扩张：骨增量手术需求增长

• 技术进步：下一代递送系统改善安全性和有效性特征

• 新兴市场：中国、印度和东南亚骨科手术量快速增长

• 微型化和个性化解决方案：3D打印支架和患者特异性骨移植

• 安全性担忧：异位骨形成和软组织肿胀持续限制更广泛应用

• 高成本：BMP产品价格显著高于自体骨和同种异体骨替代品

• 剂量优化：当前超生理剂量（毫克级）远超自然BMP水平，需要减量策略

• 监管门槛：对超适应症使用审查趋严，需要大量安全数据

• 替代品竞争：干细胞疗法、合成骨移植材料和其他生长因子崛起

BMP创新管线丰富，多条技术路线并行推进：

• 工程化BMP变体：经过修饰的BMP蛋白，具有增强的特异性和减少的副作用

• 联合疗法：BMP与其他生长因子（VEGF、IGF、FGF）组合以实现协同效应

• 智能生物材料：响应生理触发因素（pH、温度、酶）释放BMP的响应性递送系统

• 外泌体递送：载有BMP的细胞外囊泡，用于靶向无细胞疗法

• 基因治疗：直接递送BMP编码基因，实现持续的内源性蛋白产生

• BMP-9开发：探索BMP-9独特的高效成骨能力用于临床应用

• 肿瘤治疗：基于组织特异性角色靶向BMP信号通路用于肿瘤治疗

从投资研究角度，BMP行业呈现以下显著特征：