QST（定量系统毒理学）建模是近年来增长最快的MIDD工具之一。EFPIA（欧洲制药工业协会）组织了一项跨15家成员公司的调查，覆盖了心脏电生理、肝脏、骨髓等主要器官的QST模型使用情况，同时分享了四个真实案例。调查结果有几个数字值得记住。
这篇发表于 CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology（DOI: 10.1002/psp4.13227）的调查在2022年第四季度进行，回收了来自15家EFPIA公司的25份问卷。以下是调查的主要发现和四个案例的核心内容。
QST和QSP有什么不同
这个问题本身在调查中也没有统一答案：56%的受访者认为QST和QSP不可互换，40%认为可以。相对清晰的共识是：
调查受访者认为QST的"必要特征"是：机制性、整合实验数据、包含毒性终点、定量化。而"首选特征"（非必要）是：多尺度、包含群体变异性、包含不确定性量化。
大企业用得多，小企业很难跟上
图1 · （a）按公司规模划分的QST使用率；（b）各器官系统QST模型的使用兴趣分布。心脏电生理、肝脏和骨髓/血液学是使用率最高的三类，CNS和肾脏的兴趣度高但缺乏模型
调查的关键数字：
| 73% | |
| 25% | |
大小企业间的73% vs. 25%差距，在字面上很悬殊。背后的实际原因：一是建立和维护QST模型需要专门的建模人力，规模小的公司很难配置；二是QST模型从立项到投入使用往往需要2–5年，小公司很难承担这个周期；三是成熟的心脏电生理等模型通常由联盟或学术界开发，大企业更有资源参与。
四个案例：QST在什么情况下被真正用上了
图2 · QST模型在药物研发各阶段的使用场景示例：触发原因（安全信号、适应症特异性毒性、理化性质）、使用时机（发现、临床前、临床）和影响类型（内部决策、临床方案、监管）
文章重点描述了四个案例，展示了QST模型在实际研发中解决的不同类型问题：
案例1 · 药物性结晶尿（DICU）预测模型
生理学PBPK模型结合药物理化参数和肾脏参数，预测药物在肾脏中超过溶解度极限的风险。用于大鼠、犬和人类的前瞻性化合物优先级筛选——在化合物进入任何动物实验前就给出风险排序，兼顾了3Rs原则（减少动物使用）。
案例2 · 心脏电生理QST模型（CiPA框架相关）
单细胞心脏电生理模型，输入hERG、NaV1.5、CaV1.2等离子通道的IC₅₀数据（高通量/人工膜片钳），预测不同药物浓度下的动作电位变化。每年对10个以上化合物进行评估，用于早期候选药物的Go/No-Go决策；模型预测结果作为非临床证据的一部分，有些已出现在监管沟通和NDA申报材料中。
案例3 · 药物性中性粒细胞减少症预测模型
基于骨髓粒细胞生成和中性粒细胞循环的生理模型，输入药物特异性的人骨髓单核细胞体外增殖抑制数据，输出ANC时间动态和中性粒细胞减少症发生率。以palbociclib为初始验证化合物：预测3/4级中性粒细胞减少症的准确率达86%（三项临床试验验证）。后扩展至其他化疗药物和联合治疗。
案例4 · DILIsym肝损伤模型（商业QST平台）
用DILIsym®（SimulationsPlus）分析ferroquine（抗疟疾药）+对乙酰氨基酚合用后2/8名受试者出现显著ALT/AST升高的原因。模型输入包括：药物分子属性、PK/代谢数据、动物组织分布和体外线粒体/转运体数据。模型结论：两者联用通过活性氧升高共同诱发肝细胞凋亡，合并疟疾感染导致的肝细胞凋亡背景和患者低体重/营养缺乏进一步放大了风险。最终结论用于修改临床方案，将对乙酰氨基酚剂量限制在<40 mg/kg/day。
QST使用的主要障碍与展望
图3 · 按器官系统分类的QST模型详情：使用频率、触发机制、输入输出类型和验证方法。心脏电生理（a）、肝脏（b）和骨髓/血液学（c）是重点展示的三类
调查问及"QST模型更广泛推广的主要障碍"，答案在不同器官系统间高度一致：
文章展望了QST的几个发展方向：（1）更多AI/ML与机制模型的混合方法；（2）多器官系统联合建模（如NC3Rs正在开发的"虚拟犬"安全性测试平台）；（3）随着ICH M15 MIDD指南框架的推进，QST模型的监管沟通和申报路径将更加清晰。
来源：Tafumansuri A, et al. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2024. DOI: 10.1002/psp4.13227（基于PubMed/PMC公开全文）
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