来源：国际脑血管病杂志, 2020,28(10) : 758-763.
2018年12月发表的全球疾病负担研究报告显示，中国人群的终生卒中患病风险高达39.3%，位居世界首位[1]。卒中已成为危害人类健康和生存质量的重要疾病。血管内机械血栓切除(endovascular mechanical thrombectomy, EMT)是大血管闭塞急性缺血性卒中的重要治疗方法。虽然EMT在急性前循环卒中患者中的安全性和有效性已得到公认，但仅有50%左右的患者能获得良好转归[定义为90 d时改良Rankin量表(modified Rankin Scale, mRS)评分≤2分][2,3,4,5,6,7]。对于EMT获得血管再通后转归不理想的患者，可以用"无效再通(futile recanalization)"解释，通常定义为血管成功再通[定义为脑梗死溶栓治疗(Thrombolysis In Cerebral Infarction, TICI)血流分级≥2b级]后却临床转归不良(90 d时mRS评分≥3分)[8]。虽然无效再通是影响患者转归的重要原因，但目前对其原因和机制了解还不够深入，其中侧支循环状态和微血管损伤是影响无效再通较为明确的机制。
1 导致无效再通的主要机制
1.1 侧支循环状态
侧支循环在急性缺血性卒中的发展和转归中起着关键作用。研究显示，急性缺血性中卒中患者接受血管内治疗前侧支循环良好与临床功能转归更好以及有症状颅内出血(symptomatic intracranial hemorrhage, sICH)和病死率较低相关[9,10]。对于侧支循环状态不佳的急性缺血性卒中患者，再灌注时间(包括发病至再灌注时间和穿刺至再灌注时间)是以时间依赖性方式获得转归良好的重要限制因素[11]。侧支循环状态是预测卒中转归的一个重要标志，而如何对侧支循环状态进行有效评估是判断转归的关键因素。目前比较常用的侧支循环状态评分包括ASITN/SIR(American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology/Society of Interventional Radiology)侧支循环分级系统以及毛细血管指数评分(capillary index score, CIS)系统等[10]。Tong等[12]制订了一种新的侧支循环评分方法，基于CT灌注成像并使用机器学习算法对侧支血管进行识别分类，并对每个血管像素建立时间-强度曲线，借此测量侧支循环总流量以及评估侧支循环状态。通过该方法对135例前循环缺血性卒中患者进行的分析显示，侧支循环较好的患者从血管再通治疗中的获益更大，更容易获得转归良好，而侧支循环较差则预示着临床转归不良。这种通过机器学习算法建立的侧支循环评分方法在自动化以及精确度方面值得期待，而更高效和更准确的评分方法可使患者获得更好的治疗和转归。
1.2 微血管损伤
微血管损伤是指各种因素导致的微血管管壁损伤或功能受损，进而引起微血管循环障碍。由于缺血半暗带通过侧支循环来维持血供，因此侧支循环血流中断或充盈不良曾被认为是梗死迅速进展和无效再通的主要原因。然而，侧支循环衰竭和缺血半暗带迅速进展为梗死之间的真正因果关系目前尚未完全明确。Pham和Bendszus[13]认为，侧支循环崩溃不是梗死迅速进展的原因，而可能是梗死进展期间外周/微血管阻力增大导致的不可避免的继发性结果。侧支循环的结构和功能与微血管循环的细胞分子机制应作为2种同等重要的治疗靶点分别考虑。正常与病理条件下，灌注路径的孤立大血管阻力没有或几乎没有任何差异，侧支通道本身的容量不应是血流进入缺血区的限制性因素，侧支循环不应明显影响缺血半暗带的血流动力学。因此，侧支循环并不会在梗死进展中起主导作用，而微循环的结构和功能则是决定缺血期间总血管阻力的关键因素。
已有研究证实，与健康对照组相比，急性缺血性卒中患者血浆ADAMTS13(a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif member 13)活性降低[14,15]。近期一项研究综合上述结论佐证了Pham和Bendszus[13]提出的假说。该研究分析了血浆ADAMTS13浓度与急性缺血性卒中患者静脉溶栓后血管再通以及EMT后无效再通的关系。结果提示，ADAMTS13浓度降低是无效再通的独立预测因素[16]。ADAMTS13浓度降低不仅导致静脉溶栓后的血管再通率较低，而且可导致接受EMT的患者即使血管再通缺血半暗带再灌注程度更差。研究者认为，这可能与血栓溶解不完全以及微栓子或微血栓形成有关，提示ADAMTS13浓度降低可导致血栓生长[16]。微血栓对无效再通的影响值得关注。
2 无效再通的常见影响因素
2.1 取栓次数与取栓时间
对急性缺血性卒中患者进行EMT时，支架取栓次数的增加与成功再通可能并不成正比。Baek等[17]研究发现，就血管再通和患者转归而言，在支架取栓次数≥5次时基本无效。因此建议，在取栓次数接近5次时，需要考虑采用其他血管内治疗方案(如血栓抽吸)[17,18]。Baek等[17]认为，血栓与血管壁之间的高摩擦系数会降低支架取栓器的贴合度和效率。此外，每次支架取栓失败都会通过缩短血栓长度(血栓压缩)并增高其硬度来增高摩擦系数。换言之，每次支架取栓失败都会压缩血栓使其变硬并增大与血管壁之间的摩擦力，这是导致血管成功再通可能性随着取栓尝试次数的增加而降低的重要原因。
Kitano等[19]研究发现，无论患者基线特征如何，当穿刺至再灌注时间<80 min时，改良TICI(modified TICI, mTICI) 3级患者的转归均显著优于mTICI 2b级患者，尽早和完全再灌注对于改善转归至关重要。Hussein等[20]分析了卒中介入治疗(Interventional Management of Stroke, IMS)-Ⅲ试验中无效再通的发生情况和预测因素，结果同样显示发病至血管内治疗启动时间是预测无效再通的独立预测因素[优势比(odds ratio, OR)1.2，95%可信区间(confidence interval, CI)1.1～1.3]。显然，无论尽快进行取栓还是缩短手术时间，都对患者转归有着巨大影响。
2.2 水净摄取(net water uptake, NWU)、水肿进展率(edema progression rate, EPR)与水肿体积(edema volume, EV)
NWU和EPR是一组相互关联的指标，EPR来源于CT扫描定量的病灶NWU除以发病至影像学检查时间。Minnerup等[21]研究发现，通过CT测量的NWU是判断急性缺血性卒中发病时间的可靠指标。在早期梗死病变中，NWU随着时间的推移在不同个体间存在差异。因此，NWU早期异常升高可能暗示"组织时间"(实际的组织病理生理病变情况)加速，与"现实发病时间"并不一定同步，即相同时间内NWU异常升高提示恶化加速，此时即使实现血管再通也预示着临床转归较差[22]。同样，有研究表明急性缺血性卒中患者侧支循环不良会导致早期EPR显著升高，即使血管再通成功也往往转归较差[23]。因此，对于NWU和EPR早期异常升高的患者，关注侧支循环并及时进行抗水肿治疗或许是有效的方案。
此外，Nawabi等[24]对67例血管成功再通(TICI 2b或3级)的急性缺血性卒中患者进行EV检测，其中90 d时mRS评分0～4分的患者EMT后EV中位值为1.6 ml，而90 d时mRS评分5～6分的患者EV中位值为8.6 ml。多变量logistic回归分析显示，EV每增加1ml，患者出现转归不良的可能性增高8.0%(95% CI 0.028～0.154；P＝0.008)。因此，如果EMT后EV升高，即使血管成功再通，也提示转归不良和无效再通可能性较大。
2.3 脑白质疏松(leukoaraiosis, LA)
LA又称脑白质高信号或脑白质病变，是脑小血管病的一种神经影像学特征。其典型影像学表现为CT扫描显示双侧侧脑室旁斑片状或弥漫性低密度影，或T2加权成像显示相应部位高信号改变[25]。既往研究表明，低灌注缺血可能是导致LA的重要原因。LA会降低脑组织对缺血的耐受性，导致中重度LA患者进行EMT的可行性较低。因为这通常表明微血管灌注不足，导致血管闭塞后迅速发展为不可逆转的脑梗死[25,26,27]。还有研究表明，中重度LA是前循环大血管闭塞患者转归不良的独立预测因素[27]。一项meta分析同样证实，LA的存在和严重程度与sICH风险增高以及功能转归不良相关[28]。
2.4 脑萎缩
在人的自然衰老过程中，大脑的一部分区域会逐渐萎缩，这可能反映出神经功能网络的自然退化，而这种萎缩可能会由于卒中的影响加速或加重[29]。虽然卒中仅会造成局灶性损伤，但会对大脑产生广泛性影响[30]。脑萎缩与缺血性卒中导致认知损害之间的联系已较为明确，但关于脑萎缩与急性缺血性卒中患者转归的关系尚不明确。一项前瞻性研究显示，轻度缺血性卒中后早期认知损害与脑萎缩相关，蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)总分可预测功能转归不良[31]。这表明，脑萎缩除了影响轻度缺血性卒中患者的早期认知功能之外，还可能对转归产生影响。
最新研究提示，前循环急性缺血性卒中患者的脑萎缩与无效血管再通有关。脑萎缩对血管再通后临床转归不良的影响随年龄和梗死体积而增加[32]。Diprose等[33]将颅内脑脊液体积作为脑萎缩的标志，并按照颅内总体积的比例进行计算。纳入360例接受血管内治疗的缺血性卒中患者进行多变量回归分析，其中315例(87.5%)mTICI 2b/3级。结果提示，脑脊液体积增加(每增加5%)与功能独立性降低(OR 0.65，95% CI 0.48～0.89；P＝0.007)以及90 d时mRS评分较高(OR 1.59，95% CI 1.05～2.41；P＝0.03)相关。
2.5 高龄
年龄显然是影响卒中的一项重要因素。随着年龄的增长，LA和脑萎缩的发生和发展几率都会逐渐增高，脑血管更脆弱且血流灌注减少[25,29]。这不仅会导致卒中发病风险增高，而且卒中发病后会出现更严重的损伤和更差的转归。多项研究均提示，年龄是发生无效再通的独立预测因素[16,34]。
2.6 基线卒中严重程度
Hussein等[20]分析了IMS-Ⅲ试验中血管内治疗后无效再通的发生情况和预测因素。研究者将TICI分级为2b和3级的血管成功再通患者按术后3个月时的功能转归分为有效再通组(mRS评分0～2分)和无效再通组(mRS评分3～6分)，结果显示，在130例患者中有61例(47%)为无效再通。无效再通组基线美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)评分(中位数和范围)显著高于有效再通组[19(11～31)分对15(8～26)分；P<0.001]，高基线NIHSS评分是无效再通的独立预测因素(OR 1.3，95% CI 1.1～1.4)。
2.7 阿尔伯塔卒中项目早期CT评分(Alberta Stroke Program Early CT Score, ASPECTS)
作为评估转归的有效方法，ASPECTS同样是预测无效再通的重要因素。一项单中心回顾性研究分析了患者完全再通后转归不良的相关因素，共纳入123例前循环大血管闭塞急性缺血性卒中患者，多变量logistic回归分析显示，ASPECTS较低是无效再通的独立预测因素(OR 0.6，95% CI 0.4～0.84；P＝0.007)[34]。另一项研究得出了类似的结论，认为ASPECTS 0～5分是无效再通的有效预测因素[35]。
2.8 前循环与后循环成功再通的转归差异
前循环卒中血管内治疗的安全性和有效性已得到多项大样本随机对照试验的证实。相比之下，由于取栓难度较高和易造成更严重损害的生理特点，后循环卒中EMT的安全性、有效性以及无效再通的几率显然需要更多的关注。一项meta分析显示，EMT在基底动脉闭塞患者中的血管再通率与前循环闭塞相近(OR 1.01，95% CI 0.62～1.65)，但无效再通率显著更高(OR 1.75，95% CI 1.30～2.37)[36]。另一项研究同样提示，与前循环闭塞相比，利用EMT治疗基底动脉闭塞更加困难，并发症更多，病死率(33%对12%；P<0.001)和无效再通发生率(50%对35%；P＝0.05)均显著更高[37]。这可能是因为后循环闭塞患者发病至血管再通时间更长，而且后循环闭塞血管再通需要全身麻醉的可能性更高，相对于局部麻醉需要的时间也更多。
2.9 取栓器材及技术的差异
目前，第2代取栓装置(如Solitaire)的安全性和有效性已得到证实[38]，Solitaire取栓器得到了广泛应用。ERIC取栓系统的安全性和有效性同样得到了研究的证实[39]。与支架取栓技术相比，ADAPT等抽吸技术治疗大血管闭塞急性缺血性卒中的血管成功再通率(TICI 2b/3级)和临床转归(90 d时mRS评分)均相近。考虑到手术时间以及实现血管成功再通的时间较短，可在支架取栓术之前尝试使用ADAPT技术实现血管再通[40]。相信血管内治疗装置和技术的进步可为减少无效再通带来希望。
基于不同影像学检查方式(CT与MRI)选择EMT患者，对无效再通有着不同的影响。根据MRI检查结果选择的EMT患者功能转归更佳且病死率更低，而根据CT检查结果选择的EMT患者与无效再通风险增高相关[41]。Espinosa de Rueda等[42]分析了使用多模式CT(包括CT平扫、CT血管造影原始图像、脑血容量和脑血流量等)评分来预测无效再通的准确性。结果提示，CT血管造影原始图像(OR 5.1，95% CI 1.2～2 1.9)、脑血流量(OR 3.5，95% CI 1.2～9.7)和侧支循环不良(OR 8.6，95% CI 1.8～41.7)可独立预测血管再通无效，提示多模式CT评分可预测无效再通。影像学检查设备的差异对于患者转归的影响同样值得关注，但需综合考虑患者的经济情况和影像学设备的使用负担。
3 结语
虽然无效再通在EMT广泛应用以后已是一种常见现象，但目前对其了解仍不够深入，其定义中使用的TICI分级也值得思考。大部分相关研究将TICI 2b和3级统归为血管成功再通，但两者在血流供应方面仍然存在区别。已有多项研究显示了这种区别对转归的影响，TICI 3级患者的转归显著优于TICI 2b级患者[43,44]。然而，相当一部分无效再通研究并未关注这一区别，导致其结果可能存在一定偏倚。同时，TICI 2b级本身并不是一个明确数值的定义，其主观评价的影响较大，因此无效再通的定义也许需要修改使其更加精确。
无效再通的发生与侧支循环不佳以及微血管损伤有着密切的联系，其中微血管损伤可能占据主导地位。导致循环受损的机制可能包括死亡和损伤的细胞通过释放损伤相关分子模式(damage associated molecular patterns, DAMPs)启动卒中后炎症反应，或缺血产生的活性氧直接促进细胞损伤等[45]。但还有更多机制有待发现和研究探索。另外，LA和脑萎缩的致病机制类似，即慢性低灌注状态，这可能也是高龄患者出现无效再通可能性更高的原因之一。与水肿相关的指标(NWU、EPR和EV)与侧支循环同样关系密切，侧支循环状态不佳会导致水肿相关指标升高，并增高无效再通的几率。取栓次数和时间既取决于取栓设备，也取决于医生的经验，并且与无效再通紧密相关。以上这些因素可相互影响。导致无效再通的原因错综复杂，其中微血管损伤和侧支循环状态也许是导致无效再通的关键原因，也最值得关注及深入研究。不断深入探讨无效再通的机制和影响因素将有助于减少其发生。在临床方面，优化急诊流程、缩短发病至治疗时间、重点关注神经功能及侧支循环较差的高龄患者、积极引进并学习使用更加先进便捷的装置和设备，将会减少无效再通的发生，进而改善患者转归。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献略
