读书报告 |DRAGON研究:TGFβ1单克隆抗体联合帕博利珠单抗治疗免疫检查点阻断耐药晚期实体瘤的I期

      虽然以抗PD-1抗体为代表的免疫检查点抑制剂重塑了晚期实体瘤的治疗格局，但临床上仍有大量患者面临原发性无应答或获得性耐药的困境。研究表明，TGFβ1介导的免疫逃逸是导致ICI耐药的关键机制，它能够塑造免疫抑制性的肿瘤微环境，促进T细胞排斥并削弱CD8⁺ T细胞的效应功能。然而，既往同时阻断TGFβ1/2/3的广谱阻断剂常因核心脏毒性和出血等严重副作用限制了临床应用。针对这一痛点，全球首创的选择性抗潜伏型TGFβ1单克隆抗体Linavonkibart应运而生，其设计旨在保留TGFβ2和TGFβ3的正常生理功能，精准解除TGFβ1介导的免疫抑制以逆转耐药。

      这项多中心、开放标签的1期临床试验共分为三个部分，分别是评估Linavonkibart单药安全性的Part A1单药剂量递增阶段、评估联合帕博利珠单抗安全性并确定推荐剂量的Part A2联合剂量递增阶段，以及在既往接受抗PD-1治疗后进展的ICI耐药晚期实体瘤队列中评估初步疗效的Part B联合剂量扩展阶段。

      研究结果首先证实了该方案具有优异的安全窗口，无论单药还是联合治疗整体耐受性均良好，未观察到DLT，也未发生CRS或治疗相关死亡，最重要的是成功规避了以往广谱阻断剂的核心脏毒性风险，有力证明了选择性阻断策略的可行性。在疗效方面，面对极具挑战性的Part B耐药患者，联合治疗展现出突破性的抗肿瘤活性，在多种实体瘤中观察到了确认的ORR，其中透明细胞肾细胞癌ccRCC的ORR达到20.0%且包含1例CR，黑色素瘤的ORR达到18.2%，头颈部鳞癌HNSCC与尿路上皮癌的ORR均达到9.1%。更深入的机制与生物标志物分析提示，联合治疗有效逆转了肿瘤微环境的免疫排斥，治疗后患者肿瘤组织内负责杀伤肿瘤的CD8⁺ T细胞显著增多并被激活，而Treg和gMDSC等免疫抑制成分相对减少，成功实现了从冷肿瘤向热肿瘤的转变。

作为首次人体试验，DRAGON研究成功验证了选择性靶向潜伏型TGFβ1这一精准策略的临床价值。Linavonkibart联合帕博利珠单抗通过同时解除TGFβ1与PD-1两条抑制性通路的束缚，为战胜晚期实体瘤的免疫耐药打开了突破口，不仅为后续的2期临床试验提供了坚实的剂量与机制依据，也为未来克服免疫耐药的联合用药探索带来了全新曙光（Nat Med. 2026 Mar;32(3):992-1001. doi: 10.1038/s41591-025-04157-w）。