美国FDA最近驳回了REGENXBIO一项备受关注的基因疗法申请，而这一决定并非个案，类似的还有如BioMarin的Roctavian、Astellas的AT132和Solid Biosciences的SGT-001，尽管多年来显示出充满希望的开发信号，却仍困于后期试验阶段或未能获得批准。这不禁让人产生疑问：这些挫折主要是监管谨慎的结果，还是反映了在疗法进入临床前，数据生成和评估方式上存在更深层的缺陷？ 本次带来的是资深从业者Jenna DiRito博士针对这个问题的观察与思考。
Jenna DiRito博⼠
Jenna DiRito博士是Revalia Bio公司的联合创始人及COO，也是全球人体器官研究领域的顶尖专家。在其职业生涯中，她为数百个器官进行了灌注研究，以增进对人类疾病的理解。她在2025年入选《福布斯》"30位30岁以下精英"科学领域榜单。
早期信号真的可靠吗？
药物开发始终伴随着不确定性。历史上，大约90%进入临床试验的疗法最终未能获批。但先进疗法领域近期遭遇的一系列挫折，加强了对开发最早期阶段（即基础证据生成的阶段）的审视。与我交流过的监管机构、投资者和开发者都在问一个类似的问题：那些影响早期决策的信息真的可靠吗？
早期的生物学数据几乎影响着项目进展的方方面面。它为试验设计、患者选择、给药策略和监管沟通提供依据。当基础证据坚实有力时，开发策略就能自信地推进。当它的预测性不足时，不确定性就会在整个研发管线中累积。
后期挫折并不总是因为临床试验在传统意义上“失败”。在某些情况下，正如REGENXBIO的RGX-121疗法所示，核心问题在于如何定义和衡量疗效。FDA的驳回并非基于明确的安全性缺失或生物活性不足，而是出于对主要临床终点、对尚未被验证可预测临床获益的生物标志物的依赖，以及使用了外部自然史对照。
尽管FDA近期的指导文件表明了该机构对创新试验设计（包括使用外部对照）的支持，但这种灵活性的实际应用似乎并不一致。一位前监管人员表示，情况更为复杂微妙。
在此类案例中，早期数据可能看起来很具说服力，但最终仍未能证明有意义的临床影响。因此，问题不仅在于试验失败，更在于当初用于证明推进至后期开发的证据，可能未能充分锚定在监管机构认为临床可靠的结果上。
CGT疗法因其固有的复杂性而放大了这一问题。与传统小分子药物不同，许多先进疗法旨在从根本上修改生物系统——编辑基因、递送病毒载体或重编程免疫反应。这些干预可能产生永久的效果，使得安全性和有效性信号变得尤为关键。
所涉及的生物学机制通常对组织特异性、免疫反应、递送效率和患者个体差异等因素高度敏感。早期开发阶段理解上的微小差距，一旦疗法进入人体试验，就可能转化为巨大的不确定性。换言之，先进疗法并非必然带来新的转化挑战，它们只是让已有的挑战更难被忽视。
证据建立在并不完整的生物学基础上
当今大部分药物开发基础设施仍然依赖于几十年前设计的实验系统。动物模型和简化的实验室系统在药物发现和临床前安全性测试中发挥了不可或缺的作用，它们仍然是理解生物学机制和识别潜在风险的重要工具。但是，当疗法高度依赖于人体生物学内特异性极强的相互作用时，这些系统可能难以呈现全貌。
某些免疫反应、疾病通路和组织动力学在物种间存在显著差异。即使是亲缘关系很近的生物体，对基因递送系统或长期蛋白质表达的反应也可能不同。因此，在临床前模型中表现良好的疗法，在人体中测试时可能表现迥异。这些局限性并不会使传统方法失效，但它们确实给开发者赖以推进疗法进入临床试验的早期证据引入了不确定性。
当早期生物学认知不完整时，开发者通常尝试通过试验设计来管理不确定性。适应性试验、扩大队列、生物标志物驱动的终点以及加速监管路径，都是有助于更有效收集数据的工具。这些策略在先进疗法领域已变得越来越普遍，尤其是在医疗需求高度未满足的领域。但试验设计的作用终究有限。
临床试验的最终目的是检验关于安全性和有效性的假设。如果这些假设建立在并不完整的生物学理解之上，那么即使是设计精良的研究，也可能难以产生清晰的答案。在这种情况下，解决不确定性的任务就转移到了监管机构身上，他们必须评估现有数据是否足以支持批准。
监管压力与日俱增
随着先进疗法变得更加强大，监管决策的风险也相应升高。监管机构必须在两个相互竞争的优先事项之间取得平衡：加速创新疗法的可及性，同时确保进入市场的疗法安全有效。
对于那些具有持久生物学效应的干预措施，证据门槛可能会相应提高。近期的一些决定，例如FDA最初驳回BioMarin的Roctavian疗法、对REGENXBIO的RGX-121发出完整回复函（CRL），以及对Sarepta的Elevidys进行的持续审查都表明，监管机构正在更严格地审视早期生物学证据，尤其是在疗法依赖复杂机制或长期结局尚不确定的情况下。这种严格审查未必是对创新的抵制，反而反映了监管机构所承担的责任。
作为回应，许多研究机构和生物技术公司正在探索在临床试验开始前加强证据链的方法。学术界和工业界（包括Revalia Bio）越来越关注在开发更早期阶段整合人类生物学数据。类器官系统、器官芯片技术和离体人体组织模型的进步，为在人类相关背景下研究疾病机制提供了新方法。
同时，日益复杂的计算模型和大规模生物数据集，正帮助将复杂的生物学信号转化为更具预测性的见解。目标并非取代传统的实验系统，而是用能更好反映人体生物学的额外证据对其进行补充。通过整合多种形式的人源数据，开发者或许能够在开发过程的更早阶段减少不确定性。
重新审视证据链
近期基因疗法遭遇的一系列挫折，最终揭示的问题可能比个别项目的失败更为广泛。它们可能反映了在这个行业将疗法送到患者手中很久之前，其生成和评估证据的方式存在结构性的挑战。如果早期的生物学信号不完整或预测性不足，不确定性就会在开发的每个阶段累积。在更早期加强证据链，可以减少后期出现意外情况的可能性，并提升整个生态系统的信心。
基因疗法仍然是现代医学中最具前景的领域之一。但随着疗法变得日益复杂，用于评估它们的框架也必须与时俱进。下一阶段的创新可能不仅依赖于新技术，更有赖于在临床试验开始前更好地理解人体生物学。
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