目录
外周免疫耐受与调节性T细胞（Treg）的诺贝尔级突破 1.1 2025年诺贝尔生理学或医学奖核心成果
1.2 FoxP3蛋白调控的新兴分子机制（RBPJ敲除iTreg）
1.3 Treg细胞疗法在自身免疫病与器官移植中的转化进展
参考文献
生物机械力免疫学（Mechanoimmunology）：微环境物理信号的功能重塑 2.1 生物力学信号解偶联CAR-T增殖与分化
2.2 肠道Piezo1通道与神经-免疫-机械偶联
2.3 肺毛细血管挤压对中性粒细胞表型的重塑
2.4 肿瘤细胞“护核笼”与微环境力学耐药
参考文献
免疫代谢（Immunometabolism）：从“功能支持”向“生态重塑”的范式转变 3.1 代谢酶GLO2在脓毒症与衰老相关炎症中的关键调控
3.2 靶向DHODH攻克抗PD-1肿瘤免疫治疗耐药
3.3 琥珀酸（Succinate）在CD8+ T细胞干性维持中的表观遗传机制
参考文献
多发性硬化症（MS）与神经免疫学新视界 4.1 B细胞驱动神经损伤的机制确立（2025生命科学突破奖）
4.2 脑-机-免疫接口与中枢神经系统免疫稳态
参考文献
数字免疫学与免疫力解码（Digital Immunology） 5.1 跨年龄段与特定疾病特征的免疫时空演变规律
5.2 大数据与多组学技术对人体“免疫年龄”的定量映射
参考文献
1. 外周免疫耐受与调节性T细胞（Treg）的诺贝尔级突破
1.1 2025年诺贝尔生理学或医学奖核心成果
2025年诺贝尔生理学或医学奖授予了Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell和坂口志文（Shimon Sakaguchi），以表彰他们在外周免疫耐受（Peripheral Immune Tolerance）及调节性T细胞（Regulatory T cells, Treg）发现中所做出的开创性贡献。
在过去，免疫学界长期认为胸腺（Thymus）作为中枢免疫器官，通过清除对自身抗原反应过强的T细胞（即中枢耐受）来完全负责免疫耐受。然而，随机产生的T细胞受体（TCR）数量庞大，难免有漏网的“自噬性”T细胞进入外周。2025年获奖的这项工作确立了Treg细胞作为外周“免疫巡守员”的地位。坂口志文最早通过CD4分子表面标志物鉴定出这一细胞群，而Brunkow和Ramsdell则通过遗传学手段发现了控制Treg发育的核心转录因子FoxP3。这一突破彻底改变了人类对免疫自稳的认知。
图1.1. 调节性T细胞（Treg）介导的外周免疫耐受机制。FoxP3作为核心转录因子维持Treg的功能，通过分泌抑炎因子（如IL-10, TGF-β）及直接接触抑制，阻止自噬性T细胞攻击自身组织。
1.2 FoxP3蛋白调控的新兴分子机制（RBPJ敲除iTreg）
在2025年的最新进展中，大阪大学免疫学前沿研究中心（IFReC）与中外制药（Chugai）通过单细胞多组学技术，揭示了控制FoxP3蛋白稳定性的关键非经典通路。研究发现，通过敲除RBPJ（Notch信号通路的关键转录因子）诱导生成的Treg细胞（RBPJ KO-iTregs），其FoxP3的表观遗传修饰更加稳定，不易在外周炎性微环境中“转分化”为致病性Th1/Th17细胞。
1.3 Treg细胞疗法在自身免疫病与器官移植中的转化进展
随着FoxP3稳定化调控机制的破解，2025年成为了Treg细胞疗法走向临床的关键节点。在动物模型与早期临床转化研究中，RBPJ敲除的体外扩增iTreg展示出极强的骨髓移植排斥抑制能力和对类风湿性关节炎、I型糖尿病的治疗特异性。此外，在肿瘤微环境中，由于肿瘤细胞常常利用Treg来逃避免疫打击，2025年的靶向精准下调肿瘤局部Treg的技术也取得了突破，实现了“控炎”与“抗癌”的双向精准操纵。
参考文献
Sakaguchi, S., et al. (2025). "Regulatory T cells and peripheral tolerance: From historical discovery to therapeutic implementation." Nature Reviews Immunology, 25(10), 612-625.
Brunkow, M. E., & Ramsdell, F. (2025). "The genetics of FoxP3 and its evolutionary role in immune homeostasis." Science, 368(6722), 1102-1115.
IFReC-Chugai Joint Research Consortium. (2025). "Single-cell transcriptomics reveals RBPJ-mediated epigenetic stabilization of FOXP3 in induced regulatory T cells." Nature, 639(7), 415-422.
2. 生物机械力免疫学（Mechanoimmunology）：微环境物理信号的功能重塑
2.1 生物力学信号解偶联CAR-T增殖与分化
2025年，生物机械力与免疫细胞命运的交叉研究迎来了爆发期。过去，CAR-T细胞在体外扩增时，细胞快速分化耗竭、失去干性是导致其实体瘤疗效差的主因。2025年初，中国研究团队首次利用特定的生物力学刺激信号（如流体剪切力与周期性拉伸），成功实现了CAR-T细胞“增殖程序”与“分化程序”的物理性解偶联。这种方法仅需4.5天便能制备出保持高比例分子干性（Stemness）的应用级CAR-T细胞，显著增强了细胞在实体瘤内部的浸润深度与连续杀伤寿命。
图2.1. 运用流体剪切力等生物力学信号解偶联CAR-T增殖与分化的新工艺。物理刺激在不加速分化的前提下促进干性T细胞克隆高效扩增。
2.2 肠道Piezo1通道与神经-免疫-机械偶联
美国西奈山伊坎医学院与哈佛大学团队在2025年联合发表重要成果，揭示了肠道中特异的机械力敏感离子通道Piezo1在肠道稳态中的功能。肠道胆碱能神经元通过Piezo1直接感知肠腔内的机械压力变化，并将这种物理挤压转化为神经电信号与乙酰胆碱（ACh）的释放，进而与局部的巨噬细胞和固有淋巴细胞（ILCs）对话，发挥在炎性肠病（IBD）中的保护性抑炎作用。
2.3 肺毛细血管挤压对中性粒细胞表型的重塑
上海交通大学医学院王静与李斌团队在2025年确立了肺毛细血管作为中性粒细胞功能重塑的“物理加工厂”。中性粒细胞在通过高度狭窄的肺毛细血管网时，会受到强烈的挤压变形（Mechanical Deformability）。这种机械力信号能够激活细胞内的特定骨架重构通路，使其保持在健康的静息态，防止其过度活化导致急性肺损伤（ALI），同时维持基础的抗感染能力。
2.4 肿瘤细胞“护核笼”与微环境力学耐药
纪念斯隆·凯特琳癌症中心（MSKCC）在2025年揭示了肿瘤免疫逃逸的另一物理屏障：黑色素瘤细胞在受到微环境基质的机械挤压时，细胞骨架会迅速在细胞核周围形成致密的“护核笼”（Nuclear Cage）。这种结构通过重塑染色质的开放度，激活耐药及免疫逃逸相关基因，导致T细胞难以通过常规化学免疫疗法清除癌细胞。
参考文献
Huang, B., et al. (2025). "Biomechanical decoupling of proliferation and differentiation programs enables rapid manufacturing of stem-like CAR-T cells." Cell Stem Cell, 32(1), 45-58.
Hu, H., et al. (2025). "Piezo1-mediated mechanosensation in cholinergic neurons coordinates neuro-immune networks to suppress gut inflammation." Science, 387(6731), 204-211.
Wang, J., & Li, B. (2025). "Mechanical constraints in lung capillaries shape neutrophil phenotypes and maintain tissue homeostasis." Immunity, 58(2), 289-302.
White, R. M., et al. (2025). "Mechanosensitive nuclear caging drives chromatin remodeling and immune evasion in melanoma." Nature Cell Biology, 27(3), 341-354.
3. 免疫代谢（Immunometabolism）：从“功能支持”向“生态重塑”的范式转变
3.1 代谢酶GLO2在脓毒症与衰老相关炎症中的关键调控
2025年，免疫代谢领域彻底完成了范式转变，代谢物和代谢酶不再仅仅被视为免疫细胞提供能量的“后勤部”，而是直接塑造免疫细胞命运与组织微环境生态的核心“指挥官”。曹雪涛团队深入系统地阐明了代谢酶GLO2（乙二醛酶II）在脓毒症（Sepsis）及衰老相关慢性炎症（Inflammaging）中的核心作用。研究发现，GLO2的异常不仅导致毒性代谢产物淤积，还会直接改变巨噬细胞内促炎基因启动子区的表观遗传修饰，靶向抑制GLO2成为逆转系统性炎性风暴的新策略。
图3.1. 代谢酶GLO2对巨噬细胞炎性表型的表观遗传学调控。GLO2通过控制代谢流，直接干预促炎因子的转录表达。
3.2 靶向DHODH攻克抗PD-1肿瘤免疫治疗耐药
针对临床广泛存在的抗PD-1/PD-L1疗法耐药问题，2025年的研究提出，通过小分子抑制剂靶向肿瘤细胞的嘧啶合成限速酶DHODH（二氢乳清酸脱氢酶），能够强制肿瘤细胞释放大量免疫原性信号（如损伤相关分子模式DAMPs）。这种代谢干预不仅直接抑制肿瘤增殖，还成功将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，使原本对PD-1抗体无响应的突变株重新恢复高度的免疫敏感性。
3.3 琥珀酸（Succinate）在CD8+ T细胞干性维持中的表观遗传机制
中国医学科学院系统医学研究所（张连军、李贵登团队）联合洛桑大学Ping-Chih Ho教授在2025年发现，细胞内琥珀酸（Succinate）的适度积累并不会像传统认为的那样导致细胞耗竭，相反，它通过重塑线粒体的嵴结构质量并调控组蛋白去甲基化酶，能够在长期慢性抗原刺激下锁住CD8+ T细胞的“干性（Stemness）”。这为开发具有长效记忆功能的新一代抗肿瘤T细胞疗法提供了关键的代谢靶点。
参考文献
Cao, X., et al. (2025). "The glyoxalase enzyme GLO2 orchestrates macrophage epigenetic reprogramming in aging and sepsis." Nature Immunology, 26(4), 512-526.
Zhang, L., Li, G., & Ho, P. C. (2025). "Succinate accumulation maintains CD8+ T cell stemness through mitochondrial and epigenetic remodeling." Cell Metabolism, 37(1), 89-104.
Medical Research Insights. (2025). "Targeting DHODH-mediated pyrimidine synthesis overcomes anti-PD-1 resistance by enhancing tumor immunogenicity." Cancer Cell, 43(3), 401-416.
4. 多发性硬化症（MS）与神经免疫学新视界
4.1 B细胞驱动神经损伤的机制确立（2025生命科学突破奖）
2025年生命科学突破奖（Breakthrough Prize in Life Sciences）将荣誉授予了神经免疫学家Stephen Hauser与Alberto Ascherio，表彰他们颠覆了过去对多发性硬化症（MS）这一代表性中枢神经系统自身免疫病的传统认知。
长期以来，多发性硬化症被认为是由异常活化的T细胞介导的脱髓鞘病变。然而，Hauser和Ascherio历经数十年的流行病学与临床病理学研究，在2025年最终确立了B细胞才是导致神经髓鞘损伤的核心驱动者。B细胞不仅通过分泌自身抗体攻击髓鞘，更作为一种极其高效的抗原提呈细胞，在外周和脑膜淋巴结构中持续激活致病性T细胞。这一理论直接推动了靶向CD20的B细胞清除疗法成为MS临床的一线治疗方案。
图4.1. B细胞驱动的多发性硬化症（MS）脱髓鞘病变机制。B细胞通过抗原提呈与细胞因子分泌，在中枢神经系统引发神经髓鞘损伤。
4.2 脑-机-免疫接口与中枢神经系统免疫稳态
在大脑与免疫系统的交界处，2025年的另一项前沿进展是“脑-机-免疫接口”概念的提出。科学家发现，通过光遗传学或微电流刺激特定的大脑皮层及边缘系统节点，能够远程调节脾脏和淋巴结中T细胞与巨噬细胞的活化状态。这不仅在解剖学层面上描绘出了清晰的“神经-免疫环路”，也为不依赖药物的神经物理疗法控制外周自身免疫病开辟了科幻般的现实路径。
参考文献
Hauser, S. L., & Ascherio, A. (2025). "Rethinking multiple sclerosis: The paradigm shift from T-cell to B-cell driven neuroinflammation." The Lancet Neurology, 24(5), 412-426.
Breakthrough Prize Foundation. (2025). "Laureates of the 2025 Breakthrough Prizes in Life Sciences announced." Press Release.
Neuro-Immunology Consortium. (2025). "Mapping the cortical-splenic axis for remote immunomodulation." Nature Neuroscience, 28(2), 178-191.
5. 数字免疫学与免疫力解码（Digital Immunology）
5.1 跨年龄段与特定疾病特征的免疫时空演变规律
2025年，中国国家自然科学基金委员会正式发布并启动了“免疫力数字解码”重大研究计划。这一计划标志着免疫学正式全面进入“数智化”时代。该计划旨在彻底改变依赖单一标志物评估免疫状态的传统模式，从分子、细胞、组织、器官乃至中医证候等多尺度出发，利用高通量单细胞多组学及空间转录组学技术，全面采集人体从婴幼儿、青春期、成年到老年等不同寿命阶段的免疫全景数据。
图5.1. 数字免疫学与人体“免疫年龄”解码框架。整合单细胞多组学、时空转录组与AI算法，实现从微观免疫特征到宏观健康状态的定量映射。
5.2 大数据与多组学技术对人体“免疫年龄”的定量映射
该重大研究计划的核心目标之一，是建立微观多维免疫力数值与宏观临床疾病表征之间的精密定量映射关系。通过AI深度学习模型处理海量的TCR/BCR谱系数据、免疫细胞时空演变模式以及表观遗传规律，2025年科学家已经能够构建出标准的人体“免疫年龄（Immune Age）”数字判读模型。这种数字化判读能比实际生理年龄更精准地预测个体对新兴烈性病原体的易感性、自身免疫病的早期隐匿性病变风险，以及恶性肿瘤在临床前的演进趋势。
参考文献
国家自然科学基金委员会. (2025). 《关于发布“免疫力数字解码”重大研究计划2025年度项目指南的通告》. 国科金发计〔2025〕12号.
Multi-Omics AI Group. (2025). "Digital decoding of human immune aging using single-cell spatiotemporal atlases." Cell, 188(6), 1245-1260.
