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太长不看版
（要点总结）
本篇主要介绍了免疫中游信号通路中的三大核心炎症因子。
·TNF-α（肿瘤坏死因子-α）：作为炎症级联反应的“总司令”，TNF-α可诱导多种其他炎症因子产生（包括IL-1、IL-6等），因此是免疫和抗炎药研发的重要靶点。目前全球有500多项TNF-α项目在研，其中67款上市（包含大量仿制药），2012年至2020年蝉联9年“药王”的修美乐®阿达木单抗（由艾伯维研发）是其中代表。
·IL-1家族：由TNF-α刺激释放的炎症级联反应核心因子之一。家族核心成员IL-1β及其受体IL-1R1全球分别有23款和11款药物进入临床及以上阶段、4款和1款产品上市。
·IL-6家族：由TNF-α刺激释放的炎症级联反应核心因子之一。由于IL-6家族可通过3种信号传递方式进行调控，因此靶向药开发的难度和复杂性大幅提升。目前全球共有19款IL-6家族创新产品处于临床及以上阶段，其中6款上市，另外还有13款仿制药（托珠单抗类似药、重组白介素11类似药）获批上市。在创新药方面，全球研发项目大多围绕着核心成员IL-6及受体IL-6RA两个靶点展开。
（接上篇）
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免疫治疗的中游靶点：
三大核心炎症因子
（1）TNF-α
TNF-α（肿瘤坏死因子-α）：是一种由免疫细胞（主要是活化的巨噬细胞和T淋巴细胞）产生的一种重要炎症介质。作为炎症级联反应的“总司令”，TNF-α可诱导多种其他炎症因子产生（包括IL-1、IL-6等）。20世纪中叶，该因子被发现并因杀灭肿瘤的功效而得名，但其早期的抗肿瘤研究曾因严重的副作用而受挫，后续该靶点在类风湿关节炎等免疫疾病方面陆续取得突破。
在研靶向药情况：据不完全统计，目前全球有500多项TNF-α项目，其中67款上市。由于TNF-α领域受仿制药冲击较大（主要仿制品种为阿达木单抗、英夫利西单抗、戈利木单抗等），除去生物类似药后，全球已上市的TNF-α创新药共有13款。
TNF-α创新靶向药方面，以英夫利西单抗（Infliximab）为代表的第一代TNF-α抑制剂主要采用杂交瘤技术制备的人-鼠嵌合抗体，存在免疫源性较大、副作用较强等缺陷；随着噬菌体展示技术的发展，以阿达木单抗（Adalimumab）为代表的第二代TNF-α抑制剂实现了全人源单抗的制备，且亲和力大幅提升；目前新一代TNF-α抑制剂正在探索单抗、双抗、纳米抗体、抗体片段、融合蛋白等多种形式，并在多靶点协调、半衰期延长、给药方式优化等方面进行改进。
艾伯维的修美乐®阿达木单抗是全球最畅销的药物之一，其于2012年至2020年共蝉联9年“药王”宝座。在2023年美国核心专利到期后，修美乐的全球垄断地位遭受众多生物类似物的围剿，导致营收大幅下滑。尤其是2024美国大型PBM（药品福利管理者）为了降低成本、倒逼原研药降价，将修美乐从处方名录中剔除，转而推荐使用生物类似药，这导致修美乐在主要渠道的处方量瞬间归零，严重影响其营收。
（2）IL-1家族
IL-1（白介素1）家族：是炎症级联反应的核心因子之一。当机体受到感染或损伤刺激时，免疫细胞（如巨噬细胞、单核细胞）会在TNF-α的刺激下释放IL-1、IL-6等多种细胞因子。IL-1家族作为一个强效的“前炎症因子”，会激活细胞内的NF-κB和MAPK信号通路，进而启动下游基因的转录和炎症级联反应包括。
IL-1家族目前包含11个成员，根据功能可分为促炎激动剂（IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36）和抗炎拮抗剂（
IL-1Ra、IL-36Ra、IL-37、IL-38）两大类。促炎成员的信号启动依赖于“IL-1家族成员+特应性受体IL-1R+辅助受体链（如IL-1RAcP）”形成的完整三元受体复合物；而抗炎成员则通过不同的方式干扰这一过程，例如IL-1Ra会占据受体但不募集辅助链，从而阻止信号传导。
在研靶向药情况：1990年代首个IL-1药物安纳白滞素（IL-1R1拮抗剂）被开发出来，并于2001年获得FDA批准用于治疗类风湿关节炎，标志着IL-1家族靶向治疗的开端。2000年代，随着生物技术的进步，针对IL-1β的单克隆抗体（如卡那奴单抗）和可溶性受体融合蛋白（如利纳西普）相继开发用于治疗周期性发热综合征等罕见炎症性疾病。近年来，IL-1家族靶向药物的应用范围进一步扩大，开始探索用于痛风、2型糖尿病、心血管疾病等慢性炎症相关疾病的治疗。
IL-1β是IL-1家族的核心炎症因子，它是循环血液中 IL-1 的主要形式，可随血液流动引发全身性炎症反应，因此IL-1β和IL-1α&IL-1β的共用受体IL-1R1是该家族重要的药物研发靶点，两靶点全球分别有23款和11款药物进入临床及以上阶段、4款和1款产品上市。其中2025年6月上市的伏欣奇拜单抗（由长春金赛研发）是首款上市的国产IL-1β单抗。
此外，IL-18和IL-36两个成员全球分别有13款和9款临床阶段产品在研，其中只有1款IL-36产品上市（勃林格殷格翰的佩索利单抗）。
（3）IL-6家族
IL-6家族：是一个由多种细胞因子组成的庞大家族，包括IL-6、IL-11、CNTF、LIF、OSM、CT-l、CLC、NPN、IL-27和IL-31等。其中IL-6是该家族的代表性成员。
这些成员通过与其特异性受体结合，再招募共用的gp130信号亚基，从而激活细胞内的信号通路调控基因表达。值得注意的是，IL-6家族可通过3种信号传递方式进行调控：经典信号传导(Classic Signaling，参与机体防御和组织修复)、反式信号传导(Trans-Signaling，介导广泛病理性炎症反应)和信号呈现通路 (Trans-Presentation，参与特定的免疫反应)，这为该家族的靶向药开发带来了挑战。如何特异性地阻断单一信号通路，是IL-6家族药物研发的核心难题。
在研靶向药情况：全球共有19款IL-6家族靶向药上市，包括6款创新药和13款仿制药（主要为托珠单抗类似药和重组白细胞介素11），此外还有13款创新药处于临床开发阶段。在创新药方面，全球研发项目大多围绕着IL-6及受体IL-6RA两个靶点展开。而IL-6家族其他成员因作用机制尚未完全阐明，在研靶向药相对较少。
其中2005年上市的托珠单抗已成功用于类风湿关节炎、巨细胞动脉炎等自身免疫性疾病。新冠疫情爆发后，托珠单抗等IL-6及IL-6RA靶向药还被用于治疗细胞因子释放综合征。随着其核心专利到期，2022年后多款托珠单抗类似药入场，导致托珠单抗营收开始下滑。
To be continued……
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