目前，靶向脂蛋白(a)[Lp(a)]的治疗领域正经历着前所未有的突破,从“风险标志物”向“可干预靶点”迈进，多种技术路径的药物取得了令人瞩目的进展。
一、 现有药物对Lp(a)影响有限, 凸显新型疗法的迫切
尽管传统降脂药近物是心血管疾病管理的基石，但它们对主要由遗传决定的Lp(a)水平影响甚微。他汀类药物作为基础治疗，对降11低Lp(a)无效,甚至可能轻微升高其水平。依折麦布、贝派地酸等药物对Lp(a)的降低作用也极其有限或无影响。烟酸虽能降低Lp(a)约23%，但因其不良反应和缺乏明确的心血管获益证据，临床应用已大幅减少。
新兴药物PCSK9单克隆抗体(如依洛尤单抗)和siRNA疗法(如英克司兰)能中度降低Lp(a)约17%-30%, 但并非其核心作用靶点作用。目前，最有效的物理方法是脂蛋白分离术,单次治疗可降低Lp(a)约68%,但因其操作复杂、费用高昂、维持时间短且频繁就医, 应用严重受限。
二、靶向Lp(a)的新型疗法: 突破性进展与百花齐放
针对Lp(a)合成关键环节——肝脏中的LPA基因信使RNA(mRNA)或apo(a)蛋白,一系列高效、特异的新型疗法正快速发展, 分为以下几类：
1、反义寡核苷酸 (ASO) 疗法
代表药物：Pelacarsen
机制：与 LPA mRNA 结合,诱导其降解从而减少载脂蛋白(a)[apo(a)]的合成。
疗效：II 期试验显示, 治疗6个月可使Lp(a)水平降低80%，同时降低LDL-C 和 apoB。
最新进展：其关键III期心血管结局试验 Lp(a) HORIZON 研究已入组超过8000名患者，预计2026年公布临床终点数据，旨在验证降低Lp(a)能否直接减少心血管事件。
2、小干扰 RNA (siRNA) 疗法
目前疗效最显著的一类，这类药物通过RNA干扰机制沉默LPA基因,作用持久，给药频率低。
Olpasiran：首个进入临床试验的靶向Lp(a)的siRNA。II期试验显示治疗36周时Lp(a)降低71%-101%,效果可持续至停药后近两年。网络荟萃分析显示，其在降低Lp(a)百分比方面效果最佳。其III期结局试验OCEAN(a)预计2026年底完成。
Zerlasiran：II期试验中,每24周给药450mg,可使Lp(a)降低85.6%,同时显著降低LDL-C。但需注意其注射部位反应风险相对较高。
Lepodisiran：单次给药即显示出强大且持久的疗效。II 期试验中,单次400mg剂量治疗后,Lp(a)平均降幅达93.9%,效果可持续半年以上,其III期心血管结局试验ACCLAIM-Lp(a) 也已启动。
3、口服小分子抑制剂
代表药物：Muvalaplin
机制：通过口服选择性抑制apo(a)与apoB-100的结合，从而阻断Lp(a)颗粒的组装。
疗效：II期试验中，240mg剂量治疗12周可使完整Lp(a)水平降低85.7%，同时降低LDL-C。其III期试验MOVE-Lp(a)已启动。
口服PCSK9抑制剂：Enlicitide
虽然主要靶点是 PCSK9, 但其III期试验(CORALreef Lipids)显示,在他汀治疗基础上,能使Lp(a)水平额外降低28%,为患者提供了口服便利。
4、基因编辑疗法
代表技术：CRISPR-Cas9
前景：旨在通过一次性治疗永久性编辑LPA基因，理论上可实现Lp(a)的终身降低甚至“治愈”。
现状：临床前研究(小鼠和食蟹猴)已显示，单次治疗后Lp(a)可降低90%以上，且效果长期维持。目前尚未进入人体试验，I 期临床试验正在招募中。
三、 疗效与安全性证据日益坚实，但新问题浮现
1、临床疗效与心血管获益初现曙光。2026年ACC年会公布的一项荟萃分析为靶向治疗提供了强有力的循证支持。该分析纳入12项RCT,结果显示, 与安慰剂相比, 以PCSK9i、ASO和siRNA为代表的降Lp(a)治疗,不仅能平均降低Lp(a)约73 nmol/L,更使主要不良心血管事件(MACE)风险显著降低 33%, 总体安全性良好。首次在荟萃分析层面提示降低Lp(a)与临床硬终点获益之间的关联。
2. “越低越好”的线性思维受到挑战。然而，另一项基于超10万患者数据的大型回顾性研究提出了新的科学问题。该研究发现，Lp(a)水平与冠状动脉疾病风险呈 “U型”曲线关系：不仅高水平(>50 mg/dL)与风险增加相关，极低水平(0-5 mg/dL)也与较高的CAD和动脉粥样硬化风险相关。这一发现类似“胆固醇悖论”，提示未来需要研究明确Lp(a)的“理想水平”和获益阈值，避免盲目追求极低值可能带来的未知风险。
四、 总结与展望
综上所述,Lp(a)降低疗法正处于从研发走向临床验证的关键时期,以siRNA(如Olpasiran、Lepodisiran)和ASO(Pelacarsen)为代表的药物已展现出强效(降低80%-95%)、持久且安全的降低能力。口服药物(Muvalaplin、Enlicitide)提高了治疗便利性，而基因编辑则代表了未来的根治方向。
当前核心任务是等待多项正在进行的III期心血管结局(如HORIZON、OCEAN(a)、ACCLAIM-Lp(a)及其MOVE-Lp(a)等的结果，以最终确认降低Lp(a)能否转化为确凿的心血管事件减少。同时, 关于Lp(a)与风险的“U型关系”等新发现，也要求未来的临床实践迈向更精细、个体化的“精准管理”。对于全球数以亿计的高Lp(a)血症患者而言，从“无药可用”到“希望可及”的局面正被迅速改变。
参考文献
1 Nicholls SJ, et al. Muvalaplin an Oral Small Molecule Inhibitor of Lipoprotein(a) Formation: A Randomized Clinical Trial. 2023, JAMA, doi: 10.1001/jama.2023.16503.
2 World first drug to target form of previously untreatable life-threatening 'bad cholesterol'. Retrieved 28-AUG-2023 from https://www.eurekalert. org/ news-releases/999728.
3 Nicholls SJ, et al. Oral Muvalaplin for Lowering of Lipoprotein(a): A Randomized Clinical Trial. JAMA, Published online November 18,2024. doi:10.1001/jama.2024.24017.
4 Jingwen Zhang,et al.Lipoprotein(a)- lowering therapies: a promising future.Eur Heart J,2026;ehag 092.https:
//doi.org/10.1093/eurheartj/ehag.
